SOMATIC GENE VARIANTS IN NONRESECTABLE CUTANEOUS MELANOMA CELLS AND PHARMACOGENOMIC MARKERS DETECTION: INFLUENCE ON STRATEGY OF EFFECTIVE CANCER TREATMENT
Ключові слова:
NGS, клінічна значущість, варіанти генів, меланома, фармакогенетичні маркери, ефективне лікування раку, таргетна терапія, персоналізована медицинаАнотація
Метою дослідження було виявлення клінічно значущих генних варіантів у зразках нерезектабельної шкірної меланоми українських пацієнтів та дослідження низки фармакогеномних маркерів за допомогою технології NGS для розробки стратегій лікування раку. Методи. У дослідженні було використано 30 зразків українських пацієнтів віком 28–76 років, які мали нерезектабельну меланому шкіри різної локалізації та ступеня диференціації. Для виявлення генетичних змін використовувалася технологія Ion Torrent NGS таргетного секвенування генів (панелі Custom AmpliSeq™ Cancer Hotspot і Pharmacogenomic), які класифікувалися за базою даних Franklin by Gennox і власним фармакогеномним пайплайном у Ion Reporter Software. Результати. За допомогою панелі Cancer Hotspot було виявлено 148 різних генетичних змін у 40 генах (SNV, MNV, INDEL), причому виявлені мутаційні патерни відповідали міжнародним даним. Однак існують помітні розбіжності, такі як високий рівень мутацій KRAS (29,3%), які переважно зустрічалися в пухлинах III стадії, що вказує на їхню роль в агресивності та прогресуванні пухлин. Ми виявили часті мутації TP53 та BRAF, серед яких найпоширенішою є BRAF V600E, та спостерігали вищу поширеність мутацій BRAF у жінок. Мутації TP53 є поширеними (59,3%) і варіюються залежно від віку та статі, хоча їх прогностичне значення потребує подальшої перевірки. Другим важливим новим відкриттям стало виявлення мутацій FLT3 у 22,2% зразків, із статистично достовірно вищою поширеністю на IV стадії захворювання, що вказує на потенційну роль FLT3 у прогресуванні меланоми та вимагає подальшого дослідження як прогностичного біомаркера та потенційної мішені для існуючих інгібіторів FLT3. Зрештою, наш пілотний аналіз фармакогеномних маркерів підкреслює їх потенційну клінічну корисність для прийняття рішень щодо персоналізованого лікування. Наприклад, виявлення пацієнта з алелем ризику rs35599367 (G/A) ризику побічної реакції на ліки підкреслює цінність використання фармакогенетичних даних для вибору між затвердженими методами лікування. Висновки. Це дослідження виявляє унікальні мутаційні патерни в когорті українських пацієнтів, підкреслюючи важливість популяцє-специфічних досліджень, для виявлення нових терапевтичних мішеней та вдосконалення персоналізованих стратегій лікування. Дані свідчать про потенційну можливість впровадження методу визначення як мутацій, пов'язаних з пухлиною, так і фармакогенетичних маркерів пацієнта для сприяння більш ефективному лікуванню пацієнтів. Для підтвердження цих висновків необхідна подальша валідація на більшій кількості зразків, а також більш вичерпний аналіз з використанням альтернативних методів.
Посилання
Lopes J, Rodrigues CMP, Gaspar MM, et al. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. https://doi.org/10.3390/cancers14194652
Druskovich C, Kelley J, Aubrey J, et al. A review of melanoma subtypes: genetic and treatment considerations. J Surg Oncol. 2025;131(3):356-364. https://doi.org/10.1002/jso.27953
Castellani G, Buccarelli M, Arasi MB, et al. BRAF mutations in melanoma: biological aspects, therapeutic implications, and circulating biomarkers. Cancers (Basel). 2023;15(16):4026. https://doi.org/10.3390/cancers15164026
Florent L, Saby C, Slimano F,et al. BRAF V600-mutated metastatic melanoma and targeted therapy resistance: an update of the current knowledge. Cancers (Basel). 2023;15(9):2607. https://doi.org/10.3390/cancers15092607
Membrive Jiménez C, Pérez Ramírez C, Sánchez Martín A, et al. Clinical application of pharmacogenetic markers in the treatment of dermatologic pathologies. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(9):905. https://doi.org/10.3390/ph14090905
Truesdell P, Chang J, Coto Villa D, et al. Pharmacogenomic discovery of genetically targeted cancer therapies optimized against clinical outcomes. NPJ Precis Oncol. 2024;8(1):186. https://doi.org/10.1038/s41698-024-00673-z
Cui X, Song J, Li Q, Ren J. Identification of biomarkers and target drugs for melanoma: a topological and deep learning approach. Front Genet. 2025;16:1471037. https://doi.org/10.3389/fgene.2025.1471037
Gerashchenko G, Gulkovskyi R, Melnichuk N, et al. Identification of clinically relevant gene variants in colon adenocarcinoma samples of Ukrainian patients using a comprehensive cancer panel: a pilot study. Exp Oncol. 2024;46(3):221-227. https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2024.03.221
Amendola LM, Jarvik GP, Leo MC, et al. Performance of ACMG-AMP variant-interpretation guidelines among nine laboratories in the clinical sequencing exploratory research consortium. Am J Hum Genet. 2016;98(6):1067-1076. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.03.024
Nykamp K, Anderson M, Powers M, et al. Sherloc: a comprehensive refinement of the ACMG-AMP variant classification criteria. Genet Med. 2017;19(10):1105-1117. https://doi.org/10.1038/gim.2017.37
Mandelker D, Donoghue M, Talukdar S, et al. Germline-focussed analysis of tumour-only sequencing: recommendations from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2019;30(8):1221-1231. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz136
Whirl-Carrillo M, Huddart R, Gong L, et al. An evidence-based framework for evaluating pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(3):563-572. https://doi.org10.1002/cpt.2350
Lewis BC, Korprasertthaworn P, Miners JO. Impaired dacarbazine activation and 7-ethoxyresorufin deethylation in vitro by polymorphic variants of CYP1A1 and CYP1A2: implications for cancer therapy. Pharmacogenet Genomics. 2016;26(10):453-61. https://doi.org10.1097/FPC.0000000000000236
Goey AK, With M, Agema BC, et al. Effects of pharmacogenetic variants on vemurafenib-related toxicities in patients with melanoma. Pharmacogenomics. 2019;20(18):1283-1290. https://doi.org10.2217/pgs-2019-0101
Casula M, Paliogiannis P, Ayala F, et al. Germline and somatic mutations in patients with multiple primary melanomas: a next generation sequencing study. BMC Cancer. 2019;19(1):772. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5984-7
Cancer Genome Atlas Network. Genomic classification of cutaneous melanoma. Cell. 2015;161(7):1681-1696. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.044
Jia DD, Li T. Comprehensive insights on genetic alterations and immunotherapy prognosis in Chinese melanoma patients. Sci Rep. 2024;14(1):16607. https://doi.org/10.1038/s41598-024-65065-6
Reddy BY, Miller DM, Tsao H. Somatic driver mutations in melanoma. Cancer. 2017;123(S11):2104-2117. https://doi.org/10.1002/cncr.30593
Cai Y, Ke L, Zhang W, et al. Recurrent KRAS, KIT and SF3B1 mutations in melanoma of the female genital tract. BMC Cancer. 2021;21:677. https://doi.org/10.1186/s12885-021-08427-x
Cook J, Melloni G, Gulhan D, et al. The origins and genetic interactions of KRAS mutations are allele- and tissue-specific. Nat Commun. 2021;12:1808. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22125-z
Tímár J, Kashofer K. Molecular epidemiology and diagnostics of KRAS mutations in human cancer. Cancer Metastasis Rev. 2020;39:1029-1038. https://doi.org/10.1007/s10555-020-09915-5
Zhou Y, Kuang Y, Wang C, et al. Impact of KRAS mutation on the tumor microenvironment in colorectal cancer. Int J Biol Sci. 2024;20:1947-1964. https://doi.org/10.7150/ijbs.88779
Thierauf J, Kaluziak S, Codd E, et al. Prognostic biomarkers for survival in mucosal melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2023;36:378-387. https://doi.org/10.1111/pcmr.13104
Rabbie R, Ferguson P, Wong K, et al. The mutational landscape of melanoma brain metastases presenting as the first visceral site of recurrence. Br J Cancer. 2020;124:156-160. https://doi.org/10.1038/s41416-020-01090-2
Zhang W, Flemington E, Zhang K. Mutant TP53 disrupts age-related accumulation patterns of somatic mutations in multiple cancer types. Cancer Genet. 2016;209(9):376-380. https://doi.org/10.1016/j.cancergen.2016.07.001
Kim D, Haydu L, Joon A, et al. Clinicopathological features and clinical outcomes associated with TP53 and BRAFnon-V600 mutations in cutaneous melanoma patients. Cancer. 2017;123(8):1372–1381. https://doi.org/10.1002/cncr.30463
Cardano M, Buscemi G, Zannini L. Sex disparities in P53 regulation and functions: novel insights for personalized cancer therapies. Cells. 2025;14(5), 363. https://doi.org/10.3390/cells14050363
Meevassana J, Mittrakulkij C, Toworrakul P, et al. Evaluation of P53 immunostaining in patients with cutaneous melanoma. Biomed Rep. 2023; 20(1):8. https://doi.org/10.3892/br.2023.1696
Xiao W, Du N, Huang T, et al. TP53 mutation as potential negative predictor for response of anti-CTLA-4 therapy in metastatic melanoma. EBioMedicine. 2018;32:119-124. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.05.019
Castellani G, Buccarelli M, Arasi M, et al. BRAF mutations in melanoma: biological aspects, therapeutic implications, and circulating biomarkers. Cancers (Basel). 2023; 15(16):4026. https://doi.org/10.3390/cancers15164026
Kim S, Kim S, Hahn H, et al. Meta-analysis of BRAF mutations and clinicopathologic characteristics in primary melanoma. J Am Acad Dermatol. 2015;72(6):1036-1046.e2. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2015.02.1113
Shee K, Chambers M, Hughes E, et al. Molecular genetic profiling reveals novel association between FLT3 mutation and survival in glioma. J Neurooncol. 2020;148:473-480. https://doi.org/10.1007/s11060-020-03567-9
Zhang R, Bozic I. Accumulation of oncogenic mutations during progression from healthy tissue to cancer. Bull Math Biol. 2024; 86(12):142. https://doi.org/10.1007/s11538-024-01372-3
Li G, Zhang J, Liu Y, et al. Analyzing prognostic hub genes in the microenvironment of cutaneous melanoma by computer integrated bioinformatics. Comput Intell Neurosci. 2022; 2022:4493347. https://doi.org/10.1155/2022/4493347
Chen R, Wang X, Fu J, et al. High FLT3 expression indicates favorable prognosis and correlates with clinicopathological parameters and immune infiltration in breast cancer. Front Genet. 2022; 13:956869. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.956869
Pflugfelder A, Eigentler T, Keim U, et al. Effectiveness of carboplatin and paclitaxel as first- and second-line treatment in 61 patients with metastatic melanoma. PLoS One. 2011; 6(2):e16882. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0016882
Lee C, Jung M, Choi H, et al. Results of a phase II study to evaluate the efficacy of docetaxel and carboplatin in metastatic malignant melanoma patients who failed first-line therapy containing dacarbazine. Cancer Res Treat. 2015;47:781-789. https://doi.org/10.4143/crt.2014.261
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2026 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
