АСОЦІАЦІЇ МІЖ ІНФІЛЬТРАЦІЄЮ ПУХЛИНОАСОЦІЙОВАНИХ МАКРОФАГІВ І ЦИТОКІНОВИМИ ТА EСМСИГНАТУРАМИ В МІКРООТОЧЕННІ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
DOI:
https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2025.04.433Ключові слова:
рак молочної залози, пухлино-асоційовані макрофаги, CD68, CD163, цитокіни, імуносупресіяАнотація
Пухлино-асоційовані макрофаги (TAMs) є одними з головних регуляторів імунного мікрооточення раку молочної залози (РМЗ), проте їх взаємозв’язок із цитокіновими сигналами та станом позаклітинного матриксу (ECM) залишається недостатньо охарактеризованим. Метою дослідження було оцінити зв’язок ступеня інфільтрації CD68+ та CD163+ макрофагів із статусом прозапальних та імуносупресивних цитокінів, а також експресією ключових білків ECM у тканині РМЗ. Матеріали та методи. Досліджено післяопераційний матеріал 67 пацієнток із РМЗ I—II стадій. Імуногістохімічно оцінювали інфільтрацію TAMs та експресію SPP1, COX-2, SERPINE2, COL1A1 і COL3A1. Рівні IL-6 та IL-10 у сироватці визначали методом імуноферментного аналізу; експресію IL6, IL10 і TNF мРНК — на основі qRT-PCR. Статистична оцінка здійснювалася за допомогою критерію Манна — Вітні. Додатково проведено кореляційний аналіз даних TCGA з використанням TIMER 3.0. Результати. Високі рівні IL-6 у сироватці крові хворих (p = 0,0159) та IL10 мРНК у тканині РМЗ (p = 0,0316) асоціювалися зі зростанням кількості CD68+ TAMs. Виражена інфільтрація CD163+ TAMs корелювала зі збільшенням системного рівня IL-10 (p = 0,0357), IL-6 (p = 0,0286) та локальної експресії TNF (p = 0,001). Підвищена експресія SPP1 супроводжувалася збільшенням CD163+ TAMs (p = 0,008) на фоні зниження CD68+ популяції макрофагів у тканині РМЗ (p = 0,0271). Високі рівні COX-2 також прямо корелювали зі ступенем M2-орієнтованої інфільтрації (p = 0,0357), тоді як експресія COL1A1 асоціювалася з підвищенням інфільтрації обох фенотипів TAMs, а високий рівень COL3A1 — зі зменшенням CD68+ клітин у пухлинній тканині. Біоінформатичний аналіз підтвердив отримані результати, а також дозволив виділити особливості композиції ТМЕ, що залежать від ступеня інфільтрації TAMs у тканині РМЗ різних молекулярних підтипів. Висновки. Результати демонструють існування єдиної регуляторної осі “TAMs — цитокіни — ECM”, яка обумовлює розвиток імуносупресивного та інвазивного мікрооточення РМЗ. Переважання CD163+ макрофагів на тлі зростання рівнів IL-10, SPP1, COX-2 асоціюється з високим ступенем злоякісності РМЗ, що може бути перспективною терапевтичною мішенню.
Посилання
Moura T, Laranjeira P, Caramelo O, et al. Breast cancer and tumor microenvironment: the crucial role of immune cells. Curr Oncol. 2025;32(3):143. https://doi.org/10.3390/curroncol32030143
Guo L, Kong D, Liu J, et al. Breast cancer heterogeneity and its implication in personalized precision therapy. Exp Hematol Oncol. 2023;12(1):3. https://doi.org/10.1186/s40164-022-00363-1.
Chekhun V, Martynyuk O, Lukianova Y, et al. Features of breast cancer in patients of young age: search for diagnosis optimization and personalized treatment. Exp Oncol. 2023;45(2):139-150. https://doi.org/10.15407/exp-oncolo- gy.2023.02.139
Allison E, Edirimanne S, Matthews J, et al. Breast cancer survival outcomes and tumor-associated macrophage markers: a systematic review and meta-analysis. Oncol Th r. 2023;11(1):27-48. https://doi.org/10.1007/s40487-022-00214-3
Pavlova A, Mushii O, Bazas V, et al. Tumor-associated macrophages: relationship with clinical status of patients and molecular biological features of breast cancer. Exp Oncol. 2025;47(2):197-206. https://doi.org/10.15407/exp- oncology.2025.02.197
Manore SG, Doheny DL, Wong GL, et al. IL-6/JAK/STAT3 signaling in breast cancer metastasis: biology and treatment. Front Oncol. 2022;12:866014. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.866014
Felcher CM, Bogni ES, Kordon EC. IL-6 cytokine family: a putative target for breast cancer prevention and treat- ment. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1809. https://doi.org/10.3390/ijms23031809
Jin H, Meng X, Feng J. Mechanisms of tumor-associated macrophages in breast cancer and treatment strategy. Front Immunol. 2025;16:1560393. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1560393
Wolczyk D, Zaremba-Czogalla M, Hryniewicz-Jankowska A, et al. TNF-promotes breast cancer cell migration and enhances the concentration of membrane-associated proteases in lipid rafts. Cell Oncol (Dordr). 2016;39(4):353- 363. https://doi.org/10.1007/s13402-016-0280-x
Mushii O, Pavlova A, Bazas V, et al. Mast cells as a factor in regulation of breast cancer stromal component associated with breast cancer aggressiveness. Exp Oncol. 2025;46(4):311-323. https://doi.org/10.15407/exp-oncolo- gy.2024.04.311
Mushii O, Pavlova A, Bazas V, et al. Osteopontin-regulated changes in the mast cell population associated with breast cancer. Exp Oncol. 2024;46(3):209-220. https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2024.03.209
Gu Y, Taifour T, Bui T, et al. Osteopontin is a therapeutic target that drives breast cancer recurrence. Nat Commun.
;15(1):9174. https://doi.org/10.1038/s41467-024-53023-9
Smirnova T, Bonapace L, MacDonald G, et al. Serpin E2 promotes breast cancer metastasis by remodeling the tumor matrix and polarizing tumor-associated macrophages. Oncotarget. 2016;7(50):82289-82304. https://doi. org/10.18632/oncotarget.12927
Garcia APV, Salvi M, Reis LA, et al. Tumor-associated macrophages and collagen remodeling in mammary carcinomas: a comparative analysis in dogs and humans. Int J Mol Sci. 2025;26(14):6928. https://doi.org/10.3390/ijms26146928
Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C, et al. TNM Classification of Malignant Tumours. 8th ed. Wiley- Blackwell; 2017. ISBN: 978-1-119-26357-9.
Chekhun V, Mushii O, Zadvornyi T, et al. Features of COL1A1 expression in breast cancer tissue of young patients.
Exp Oncol. 2023;45(3):351-363. https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2023.03.351
Zadvornyi T, Lukianova N, Borikun T, et al. Mast cells as a tumor microenvironment factor associated with the aggressiveness of prostate cancer. Neoplasma. 2022;69(6):1490-1498. https://doi.org/10.4149/neo_2022_221014N1020
Jeong SK, Kim JS, Lee CG, et al. Tumor-associated macrophages provide the survival resistance of tumor cells to hypoxic microenvironmental condition through IL-6 receptor-mediated signals. Immunobiology. 2017;222(1):55- 65. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2015.11.010
Radharani NNV, Yadav AS, Nimma R, et al. Tumor-associated macrophage-derived IL-6 enriches cancer stem cell population and promotes breast tumor progression via STAT-3 pathway. Cancer Cell Int. 2022;22(1):122. https:// doi.org/10.1186/s12935-022-02527-9
Xu Y, Zeng H, Jin K, et al. Immunosuppressive tumor-associated macrophages expressing interleukin-10 conferred poor prognosis and therapeutic vulnerability in patients with muscle-invasive bladder cancer. J Immunother Cancer. 2022;10(3):e003416. https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003416
Cha SM, Park JW, Lee YJ, et al. SPP1+ macrophages in HR+ breast cancer are associated with tumor-infiltrating lymphocytes. NPJ Breast Cancer. 2024;10(1):83. https://doi.org/10.1038/s41523-024-00695-7
Chen YC, Chen CC, Chen RF, et al. SPP1 mRNA expression is associated with M2 macrophage infiltration and poor prognosis in triple-negative breast cancer. Curr Issues Mol Biol. 2024;46(12):13499–13513. https://doi.org/10.3390/ cimb46120806
Gan L, Qiu Z, Huang J, et al. Cyclooxygenase-2 in tumor-associated macrophages promotes metastatic potential of breast cancer cells through Akt pathway. Int J Biol Sci. 2016;12(12):1533-1543. https://doi.org/10.7150/ijbs.15943
Lukianova N, Mushii O, Zadvornyi T, et al. Development of an algorithm for biomedical image analysis of the spatial organization of collagen in breast cancer tissue of patients with different clinical status. FEBS Open Bio. 2024;14(4):675-686. https://doi.org/10.1002/2211-5463.13773
Esbona K, Inman D, Saha S, et al. COX-2 modulates mammary tumor progression in response to collagen density.
Breast Cancer Res. 2016;18(1):35. https://doi.org/10.1186/s13058-016-0695-3
Maller O, Drain AP, Barrett AS, et al. Tumour-associated macrophages drive stromal cell-dependent collagen cross-linking and stiffening to promote breast cancer aggression. Nat Mater. 2021;20(4):548-559. https://doi.org/10.1038/ s41563-020-00849-5
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2026 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
