УБІКВІТИН-ПРОТЕАСОМНА СИСТЕМА ПРИ РАКУ: МЕХАНІЗМИ, МІШЕНІ ТА ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ПОТЕНЦІАЛ
DOI:
https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2025.04.395Ключові слова:
убіквітин-протеасомна система, убіквітинування, убіквітин-специфічні протеази, деубіквітинізуючі ферменти, рак, таргетна терапіяАнотація
Убіквітин-протеасомна система (UPS) є центральним механізмом контрольованої внутрішньоклітинної де- градації білків у еукаріотів. Вона регулює ключові біологічні процеси, зокрема перебіг клітинного циклу, від- новлення ДНК, апоптоз і сигнальну трансдукцію. За допомогою ієрархічного каскаду ферментів убіквітин ковалентно приєднується до білків-мішеней, часто у вигляді поліубіквітинових ланцюгів, позначаючи їх для селективного розщеплення 26S протеасомою. Порушення роботи UPS є характерною ознакою раку: змінена динаміка убіквітинування може сприяти злоякісній трансформації, стимулюючи деградацію пухлинних супре- сорів або стабілізуючи онкогенні білки. Деубіквітинуючі ферменти (DUB), зокрема родина убіквітин-специфіч- них протеаз (USP), здійснюють зворотне відщеплення убіквітину та підтримують білковий гомеостаз. Багато USP виявляють аномальну експресію або генетичні зміни в пухлинах, що посилює онкогенну сигналізацію, сприяє резистентності до апоптозу та уникненню терапії. У цьому огляді подано узагальнений аналіз будови та функцій UPS з акцентом на механізми убіквітинування, активність протеасоми та роль DUB у канцерогенезі. Розглянуто новітні терапевтичні стратегії, спрямовані на різні компоненти UPS: схвалені FDA інгібітори проте- асоми, блокатори функції E3-лігаз, технології деградації білків на основі PROTAC та низькомолекулярні інгібі- тори USP. Попри складність “націлювання” на DUB через проблеми специфічності та токсичності, досягнення у структурному дизайні та картуванні “убіквітинового коду” пришвидшують прогрес. Загалом, UPS виступає ключовим регуляторним центром у біології раку та є перспективною мішенню для прецизійної онкології. Тера- певтична модуляція цього шляху відкриває нові можливості для дестабілізації онкогенних мереж і подолання механізмів резистентності в злоякісних клітинах.
Посилання
Song L, Luo Z. Post-translational regulation of ubiquitin signaling. J Cell Biol. 2019;218(6):1776-1786. https://doi. org/10.1083/jcb.201902074
Swatek K, Komander D. Ubiquitin modifications. Cell Res. 2016;26(4):399-422. https://doi.org/10.1038/cr.2016.39
Bard J, Goodall E, Greene E, Jonsson E, Dong K, Martin A. Structure and function of the 26S proteasome. Annu Rev Biochem. 2018;87(1):697-724. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-062917-011931
Liu J, Shaik S, Dai X, et al. Targeting the ubiquitin pathway for cancer treatment. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2015;1855(1):50-60. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2014.11.005
LaPlante G, Zhang W. Targeting the ubiquitin-proteasome system for cancer therapeutics by small-molecule in- hibitors. Cancers. 2021;13(12):3079. https://doi.org/10.3390/cancers13123079
Poondla N, Chandrasekaran A, Kim K, Ramakrishna S. Deubiquitinating enzymes as cancer biomarkers: new therapeutic opportunities? BMB Rep. 2019;52(3):181-189. https://doi.org/10.5483/bmbrep.2019.52.3.048
Schweitzer A, Aufderheide A, Rudack T, et al. Structure of the human 26S proteasome at a resolution of 3.9 Å. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(28):7816-7821. https://doi.org/10.1073/pnas.1608050113
Finley D, Prado M. The proteasome and its network: engineering for adaptability. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019; a033985. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a033985
Verma R, Aravind L, Oania R, et al. Role of Rpn11 metalloprotease in deubiquitination and degradation by the 26S proteasome. Science. 2002;298(5593):611-615. https://doi.org/10.1126/science.1075898
Das T, Song E, Kim E. The multifaceted roles of USP15 in signal transduction. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4728. https://doi.org/10.3390/ijms22094728
Liu Y, Dong C, Ren J. Deubiquitination detection of p53 protein in living cells by fluorescence cross-correlation spectroscopy. ACS Omega. 2023;8(39):36588-36596. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.3c06078
Tsuchida S, Nakayama T. Ubiquitination and deubiquitination in oral disease. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5488. https://doi.org/10.3390/ijms22115488
Chen S, Liu Y, Zhou H. Advances in the development of ubiquitin-specific peptidase (USP) inhibitors. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4546. https://doi.org/10.3390/ijms22094546
Dantuma N, Bott L. The ubiquitin-proteasome system in neurodegenerative diseases: precipitating factor, yet part of the solution. Front Mol Neurosci. 2014;7:70. https://doi.org/10.3389/fnmol.2014.00070
Park M, Kar R, Banka S, et al. Post-translational formation of hypusine in eIF5A: implications in human neurode- velopment. Amino Acids. 2021;54(4):485-499. https://doi.org/10.1007/s00726-021-03023-6
Han J, Lin L, Fang Z, et al. Cardiomyocyte-derived USP13 protects hearts from hypertrophy via deubiquitinat- ing and stabilizing STAT1 in male mice. Nat Commun. 2025;16(1):5927. https://doi.org/10.1038/s41467-025- 61028-1
Jang HH. Regulation of protein degradation by proteasomes in cancer. J Cancer Prev. 2018;23(4):153-161. https:// doi.org/10.15430/jcp.2018.23.4.153
Huang B, Yang Y, Liu J, et al. Ubiquitination regulation of mitochondrial homeostasis: a new sight for the treatment of gastrointestinal tumors. Front Immunol. 2025;16:1533007. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1533007
Mazloumi Aboukheili AM, Walden H. USP1 in regulation of DNA repair pathways. DNA Repair (Amst). 2025;146:103807. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2025.103807
Torrado C, Ashton NW, D’Andrea AD, Yap TA. USP1 inhibition: a journey from target discovery to clinical transla- tion. Pharmacol Ther. 2025;271:108865. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2025.108865
Antonenko S, Gurianov D, Telegeev G. Colocalization of USP1 and РН domain of Bcr-Abl oncoprotein in terms of chronic myeloid leukemia cell rearrangements. Tsitol Genet. 2016;50:11-15. https://doi.org/10.3103/ S0095452716050029
Hu X, Wu Y, Yao M, Chen Z, Li Q. The other side of the coin: protein deubiquitination by Ubiquitin-Specific Pro- tease 1 in cancer progression and therapy. Future Med Chem. 2025;17(3):329-345. https://doi.org/10.1080/175689 19.2025.2453414
Antonenko SV, Telegeev GD. Inhibition of USP1, a new partner of BCR-ABL, results in decrease of Bcr-Abl level in K562 cells. Exp Oncol. 2020;42(2):109-114. https://doi.org/10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-42-no-2.14533
Antonenko S, Gurianov D, Kravchuk I, et al. Role of BCR and FNBP1 proteins in phagocytosis as a model of mem- brane rearrangements with chronic myelogenous leukemia. Cytol Genet. 2023;57:291-297. https://www.doi.org/ https://doi.org/10.3103/S0095452723040023
Antonenko S, Zavelevich M, Telegeev G. The role of USP1 deubiquitinase in the pathogenesis and therapy of can- cer. Acta Biochim Pol. 2023;70(2):219-231. https://doi.org/10.18388/abp.2020_6636
Meng H, Qu Z, Xiao Z, et al. Ubiquitin-specific protease 38 modulates atrial fibrillation susceptibility in chron- ic kidney disease via STRAP stabilization and activation of TGF-/SMAD signaling. Mol Med. 2025;31(1):238. https://doi.org/10.1186/s10020-025-01296-1
Zhiqiang Z, Qinghui Y, Yongqiang Z, et al. USP1 regulates AKT phosphorylation by modulating the stability of PHLPP1 in lung cancer cells. J Cancer Res Clin Oncol. 2012;138:1231-1238. https://doi.org/10.1007/s00432-012-1193-3
Rahme G, Zhang Z, Young A, et al. PDGF engages an E2F-USP1 signaling pathway to support ID2-mediated survival of proneural glioma cells. Cancer Res. 2016;76:2964-2976. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-15-2157
Lee JK, Nam DH, Lee J. Repurposing antipsychotics as glioblastoma therapeutics: potentials and challenges. Oncol Lett. 2016;11:1281-1286. https://doi.org/10.3892/ol.2016.4074
Li JT, Li KY, Su Y, et al. Diet high in branched-chain amino acid promotes PDAC development by USP1-mediated BCAT2 stabilization. Nat Sci Rev. 2022;9:212. https://doi.org/10.1093/nsr/nwab212
Sonego M, Pellarin I, Costa A, et al. USP1 links platinum resistance to cancer cell dissemination by regulating Snail stability. Sci Adv. 2019;5:eaav3235. https://doi.org/10.1126/sciadv.aav3235
Zhang H, Zhang A, Peng P, et al. USP5 facilitates bladder cancer progression by stabilizing the c-Jun protein. Cancer Cell Int. 2024;24(1):32. https://doi.org/10.1186/s12935-024-03222-7
Huang P, Wang Y, Zhang P, Li Q. Ubiquitin-specific peptidase 1: assessing its role in cancer therapy. Clin Exp Med. 2023;23(7):2953-2966. https://doi.org/10.1007/s10238-023-01075-4
He Y, Jiang S, Zhong Y, et al. USP7 promotes non-small-cell lung cancer cell glycolysis and survival by stabilizing and activating c-Abl. Clin Transl Med. 2023;13(12):e1509. https://doi.org/10.1002/ctm2.1509
Sulkshane P, Pawar S, Waghole R, et al. Elevated USP9X drives early-to-late-stage oral tumorigenesis via stabili- sation of anti-apoptotic MCL-1 protein and impacts outcome in oral cancers. Br J Cancer. 2021;125(4):547-560. https://doi.org/10.1038/s41416-021-01421-x
Weisberg E, Schauer N, Yang J, et al. Inhibition of USP10 induces degradation of oncogenic FLT3. Nat Chem Biol. 2017;13(12):1207-1215. https://doi.org/10.1038/nchembio.2486
Yang J, Dai L, Chai J, et al. Narirutin downregulates USP15 to inhibit the NLRP3 ubiquitination in HDM-induced allergic rhinitis. Phytomedicine. 2025;144:156895. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.156895
Du X, Yu R, Yan C, et al. USP10 promotes the progression and attenuates gemcitabine chemotherapy sensitivity via stabilizing PLK1 in PDAC. Cell Death Dis. 2025;16(1):449. https://doi.org/10.1038/s41419-025-07757-z
Jin Q, Gutierrez Diaz B, Pieters T, et al. Oncogenic deubiquitination controls tyrosine kinase signaling and therapy response in acute lymphoblastic leukemia. Sci Adv. 2022;8(49):eabq8437. https://doi.org/10.1126/sciadv.abq8437
Huangfu L, Zhu H, Wang G, et al. The deubiquitinase USP15 drives malignant progression of gastric cancer through glucose metabolism remodeling. J Exp Clin Cancer Res. 2024;43:235. https://doi.org/10.1186/s13046-024-03152-2
Yang J, Meng C, Weisberg E, et al. Inhibition of the deubiquitinase USP10 induces degradation of SYK. Br J Cancer. 2020;122:1175-1184. https://doi.org/10.1038/s41416-020-0731-z
Chiurillo MA. Role of the Wnt/-catenin pathway in gastric cancer: an in-depth literature review. World J Exp Med. 2015;5(2):84-102. https://doi.org/10.5493/wjem.v5.i2.84
Li Q, Ye C, Tian T, et al. The emerging role of ubiquitin-specific protease 20 in tumorigenesis and cancer therapeu- tics. Cell Death Dis. 2022;13:434. https://doi.org/10.1038/s41419-022-04853-2
Wei Y, Jiang Z, Lu J. USP22 promotes melanoma and BRAF inhibitor resistance via YAP stabilization. Oncol Lett. 2021;21(5):394. https://doi.org/10.3892/ol.2021.12655
Han F, Qi G, Li R, et al. USP28 promotes PARP inhibitor resistance by enhancing SOX9-mediated DNA damage repair in ovarian cancer. Cell Death Dis. 2025;16:305. https://doi.org/10.1038/s41419-025-07647-4
Collins M, Avery R, Albert F. Substrate-specific effects of natural genetic variation on proteasome activity. PLoS Genet. 2023;19(5):e1010734. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010734
Oon CE, Anbazhagan P, Tan CT. Therapeutic potential of targeting ubiquitin-specific proteases in colorectal cancer.
Drug Discov Today. 2025;30(5):104356. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2025.104356
Gao H, Xi Z, Dai J, et al. Drug resistance mechanisms and treatment strategies mediated by Ubiquitin-Specif- ic Proteases (USPs) in cancers: new directions and therapeutic options. Mol Cancer. 2024;23(1):88. https://doi. org/10.1186/s12943-024-02005-y
Bakkar M, Khalil S, Bhayekar K, et al. Ubiquitin-specific protease inhibitors for cancer therapy: recent advances and future prospects. Biomolecules. 2025;15(2):240. https://doi.org/10.3390/biom15020240
Chen R, Chen Y, Huang T. Ubiquitin-mediated regulation of autophagy. J Biomed Sci. 2019;26(1). https://doi. org/10.1186/s12929-019-0569-y
Han Z, Jia Q, Zhang J, et al. Deubiquitylase YOD1 regulates CDK1 stability and drives triple-negative breast cancer tumorigenesis. J Exp Clin Cancer Res. 2023;42(1). https://doi.org/10.1186/s13046-023-02781-3
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2026 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
