Інтегрований профіль експресії осі ММР-ТІМР-мікроРНК у клітинах раку молочної залози різного молекулярного підтипу
DOI:
https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2025.03.310Ключові слова:
рак молочної залози, MMPs, TIMPs, мікроРНК, ремоделювання позаклітинного матриксу, інвазія, метастазуванняАнотація
Вступ. Інвазія та метастазування раку молочної залози (РМз) критично залежать від ремоделювання позаклітинного матриксу (ECM), яке регулюється матриксними металопротеїназами (MMPs) та їх ендогенними тканинними інгібіторами (TIMPs). Дисрегуляція осі MMP—TIMP разом із посттранскрипційним контролем з боку мікроРНК сприяє агресивному фенотипу РМз. Матеріали та методи. експресію колагеназ (MMP-1, MMP-8, MMP-13), желатиназ (MMP-2, MMP-9), TIMP1—4 та вибраних регуляторних мікроРНК (miR-34a-5p, miR-100-5p, miR-132-3p, miR-145-5p, miR-155-5p, miR-200b-5p) проаналізовано в чотирьох лініях клітин РМз людини, що представляють різні молекулярні підтипи (MCf-7, T47d, MdA-MB-231, MdA-MB-468). експресію оцінювали методом імуноцитохімії та плР у реальному часі з подальшою статистичною обробкою. Результати. Виявлено чіткі підтип-специфічні профілі експресії. На рівні мРНК клітини тричі-негативного РМз продемонстрували найвищу експресію колагеназ (MMP1, MMP8, MMP13) та MMP9, тоді як люмінальні клітини MCf-7 характеризувалися максимальним рівнем MMP2. На білковому рівні колагенази переважали в люмінальних лініях (T47d, MCf-7), тоді як желатинази були найбільш поширені в MdA-MB-231. Транскрипти TIMP1 і TIMP3 були найвищими в T47d, TIMP2 — в MdA-MB-468, тоді як експресія TIMP3 була відсутня в MdA-MB-231. профілювання мікроРНК показало загалом вищу експресію у тричі-негативних лініях (особливо miR-34a-5p, miR- 100-5p, miR-132-3p, miR-145-5p), тоді як MCf-7 продемонстрували найнижчі рівні, за винятком miR-155-5p, яка була максимальною. Невідповідність між рівнями мРНК та білка свідчить про посттранскрипційну регуляцію за участю мікроРНК, хоча це не було універсально послідовним для всіх MMPs. Висновки. Дослідження показало, що вісь MMP — TIMP— мікроРНК характеризується підтип-специфічними патернами експресії у клітинних лініях РМз. Виявлена гетерогенність підкреслює важливість посттранскрипційної регуляції та свідчить, що інтегроване профілювання MMPs, TIMPs і регуляторних мікроРНК може забезпечити нове розуміння інвазивного потенціалу та визначити біомаркери-кандидати для клінічної валідації.
Посилання
Niland S, Riscanevo AX, Eble JA. Matrix metalloproteinases shape the tumor microenvironment in cancer progres- sion. Int J Mol Sci. 2022;23(1):146. https://doi.org/10.3390/ijms23010146.
Kwon MJ. Matrix metalloproteinases as therapeutic targets in breast cancer. Front Oncol. 2023;12:1108695. https:// doi.org/10.3389/fonc.2022.1108695.
Kessenbrock K, Plaks V, Werb Z. Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment. Cell.
;141(1):52-67. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.015.
Jiang h, Li h. Prognostic values of tumoral MMP2 and MMP9 overexpression in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2021;21(1):149. https://doi.org/10.1186/s12885-021-07860-2.
figueira RC, Gomes LR, Neto JS, et al. Correlation between MMPs and their inhibitors in breast cancer tu- mor tissue specimens and in cell lines with different metastatic potential. BMC Cancer. 2009;9:20. https://doi. org/10.1186/1471-2407-9-20.
Winer A, Adams S, Mignatti P. Matrix metalloproteinase inhibitors in cancer therapy: turning past failures into future successes. Mol Cancer Ther. 2018;17(6):1147-1155. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-17-0646.
Vandenbroucke RE, Libert C. Is there new hope for therapeutic matrix metalloproteinase inhibition? Nat Rev Drug Discov. 2014;13(12):904-927. https://doi.org/10.1038/nrd4390.
Peeney d, Liu y, Lazaroff C, et al. Unravelling the distinct biological functions and potential therapeutic applica- tions of TIMP2 in cancer. Carcinogenesis. 2022;43(5):405-418. https://doi.org/10.1093/carcin/bgac037.
Simeone AM, McMurtry V, Nieves-Alicea R, et al. TIMP-2 mediates the anti-invasive effects of the nitric oxide- releasing prodrug JS-K in breast cancer cells. Breast Cancer Res. 2008;10(3):R44. https://doi.org/10.1186/bcr2095.
Bernardo MM, fridman R. TIMP-2 (tissue inhibitor of metalloproteinase-2) regulates MMP-2 (matrix metallopro- teinase-2) activity in the extracellular environment after pro-MMP-2 activation by MT1 (membrane type 1)-MMP. Biochem J. 2003;374(Pt 3):739-745. https://doi.org/10.1042/BJ20030557.
Schrohl AS, Christensen IJ, Pedersen AN, et al. Tumor tissue concentrations of the proteinase inhibitors tissue in- hibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) and plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) are complementary in determining prognosis in primary breast cancer. Mol Cell Proteomics. 2003;2(3):164-172. https://doi.org/10.1074/ mcp.M300019-MCP200.
Lipton A, Ali SM, Leitzel K, et al. Elevated plasma tissue inhibitor of metalloproteinase-1 level predicts decreased response and survival in metastatic breast cancer. Cancer. 2007;109(10):1933-1939. https://doi.org/10.1002/ cncr.22637.
Brew K, Nagase h. The tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs): an ancient family with structural and func- tional diversity. Biochim Biophys Acta. 2010;1803(1):55-71. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2010.01.003.
Abba M, Patil N, Allgayer h. MicroRNAs in the regulation of MMPs and metastasis. Cancers (Basel). 2014;6(2):625- 645. https://doi.org/10.3390/cancers6020625.
Kurozumi S, yamaguchi y, Kurosumi M, et al. Recent trends in microRNA research into breast cancer with particu- lar focus on the associations between microRNAs and intrinsic subtypes. J Hum Genet. 2017;62(1):15-24. https:// doi.org/10.1038/jhg.2016.89.
McClelland RA, Wilson d, Leake R, et al. A multicentre study into the reliability of steroid receptor immunocyto- chemical assay quantification. Eur J Cancer Clin Oncol. 1991;27(6):711-715.
Livak KJ, Schmittgen Td. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-delta delta C(T)) method. Methods. 2001;25(4):402-408. https://doi.org/10.1006/meth.2001.1262.
Cui S, yu S, huang hy, et al. miRTarBase 2025: updates to the collection of experimentally validated microRNA- target interactions. Nucleic Acids Res. 2025;53(d1):d147-d156. https://doi.org/10.1093/nar/gkae1072.
fares J, fares My, Khachfe hh, et al. Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):28. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0134-x.
Redig AJ, McAllister SS. Breast cancer as a systemic disease: a view of metastasis. J Intern Med. 2013;274(2):113- 126. https://doi.org/10.1111/joim.12084.
Mustafa S, Koran S, AlOmair L. Insights into the role of matrix metalloproteinases in cancer and its various thera- peutic aspects: a review. Front Mol Biosci. 2022;9:896099. https://doi.org/10.3389/fmolb.2022.896099.
Bachmeier BE, Albini A, Vené R, et al. Cell density-dependent regulation of matrix metalloproteinase and TIMP expression in differently tumorigenic breast cancer cell lines. Exp Cell Res. 2005;305(1):83-98. https://doi. org/10.1016/j.yexcr.2004.12.019.
das S, de S, Sengupta S. Post-transcriptional regulation of MMP2 mRNA by its interaction with miR-20a and nu- cleolin in breast cancer cell lines. Mol Biol Rep. 2021;48(3):2315-2324. https://doi.org/10.1007/s11033-021-06261-9.
Cheng G, fan X, hao M, et al. higher levels of TIMP-1 expression are associated with a poor prognosis in triple- negative breast cancer. Mol Cancer. 2016;15(1):30. https://doi.org/10.1186/s12943-016-0515-5.
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2025 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
