Соматичні генні варіант и в клітинах нерезектабельної меланоми шкіри та виявлення фармакогеномних маркерів: вплив на стратегію ефективного лікуванн я раку

Анотація

Метою дослідження було виявити клінічно значущі генні варіанти в зразках нерезектабельної меланоми шкіри українських пацієнтів та дослідити низку фармакогеномних маркерів за допомогою технології NGS для розробки стратегій лікування раку. Матеріали та методи. У дослідженні було використано 30 зразків українських пацієнтів віком 28—76 років, які мали нерезектабельну меланому шкіри різної локалізації та ступеня диференціації. Для виявлення генетичних змін використовувалася технологія Ion Torrent NGS таргетного секвенування генів (панелі Custom AmpliSeq™ Cancer hotspot і Pharmacogenomic), які класифікувалися за базою даних franklin by Gennox і власним фармакогеномним пайплайном у Ion Reporter Software. Результати. за допомогою панелі Cancer hotspot було виявлено 148 різних генетичних змін у 40 генах (SNV, MNV, INdEL), причому виявлені мутаційні патерни відповідали міжнародним даним, однак існують помітні розбіжності, такі як високий рівень мутацій KRAS (29,3%), які переважно зустрічалися в пухлинах III стадії, що вказує на їхню роль в агресивності та прогресуванні пухлин. Ми виявили часті мутації TP53 та BRAF, серед яких найпоширенішою є BRAF V600E, та спостерігали вищу поширеність мутацій BRAF у жінок. Мутації TP53 є поширеними (59,3%) і варіюються залежно від віку та статі, хоча їх прогностичне значення потребує подальшої перевірки. Другим важливим новим відкриттям стало виявлення мутацій FLT3 у 22,2% зразків, із статистично достовірно вищою поширеністю на IV стадії захворювання, що вказує на потенційну роль FLT3 у прогресуванні меланоми та вимагає подальшого дослідження як прогностичного біомаркера та потенційної мішені для існуючих інгібіторів FLT3. зрештою, наш пілотний аналіз фармакогеномних маркерів підкреслює їх потенційну клінічну корисність для прийняття рішень щодо персоналізованого лікування. Наприклад, виявлення пацієнта з алелем rs35599367 (G/A) ризику побічної реакції на ліки підкреслює цінність використання фармакогенетичних даних для вибору між затвердженими методами лікування. Висновки. Це дослідження є вперше проведеним комплексним аналізом соматичних мутацій та фармакогеномних маркерів у зразках нерезектабельної меланоми шкіри у виборці українських пацієнтів. Ми показали, що поруч із загальними варіантами соматичних мутацій, що відповідають глобальним трендам, виявляються й унікальні мутаційні патерни, зокрема висока частота мутацій KRAS, асоційована з певними стадіями захворювання, та висока частота мутацій FLT3, переважно в разі пухлинного процесу в стадії IV. подальша валідація на більших вибірках та більш ретельний аналіз із застосуванням альтернативних методів дозволять всебічно обґрунтувати одержані дані, що сприятиме підвищенню ефективності лікування хворих на меланому.