АСКОРБІЛ ПАЛЬМІТАТ ПОСИЛЮЄ АНТИПРОЛІФЕРАТИВНИЙ ЕФЕКТ ТРАСТУЗУМАБУ ДЛЯ HER2-ПОЗИТИВНИХ КЛІТИН РАКУ ГРУДНОЇ ЗАЛОЗИ
DOI:
https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2025.02.156Ключові слова:
рак грудної залози, трастузумаб, HER2-позитивність, аскорбілпальмітат, апоптозАнотація
Стан питання. На рак молочної залози (РМЗ) припадає близько 30% усіх випадків захворювань на рак у жінок, а смертність складає біля 15%. HER2-позитивний РМЗ, що є агресивним підтипом, складає 15—20% усіх випадків РМЗ. Протипухлинний ефект високих доз вітаміну С обумовлений збільшенням активності реактивних форм кисню в ракових клітинах, що не супроводжується значною токсичністю. Мета роботи полягала в дослідженні in vitro ефекту аскорбілпальмітату (АП), ліпофільного похідного вітаміну С, та трастузумабу, блокатора рецептора HER2, на клітини РМЗ. Матеріали та методи. HER2-позитивні клітини SK-BR-3 культивували в присутності АП та трастузумабу, окремо або разом. Визначали виживаність клітин за допомогою МТТ-тесту, апоптоз та розподіл за клітинним циклом за допомогою проточної цитометрії, експресію мРНК та білків за допомогою Вестерн-блот-аналізу та ЗТ-кПЛР. Результати. АП дозо- та часозалежно знижує виживаність клітин. Цей ефект посилюється трастузумабом. Сумісне застосування цих двох агентів посилює апоптоз в клітинах. Збільшення експресії mРНК TP53, BAX, а також генів, які кодують цитохром с, каспазу-3 та каспазу-8 поряд зі зниженням експресії BCL-2 та BCL2L1 також свідчить про індукцію апоптотичних процесів. Про антипроліферативну ефективність застосованих засобів свідчить також пригнічення експресії білків фосфо-Р38, ERK1/2 та PI3K. Висновок. Одержані дані свідчать про потенційну ефективність комбінованого/спільного застосування АП та трастузумабу для лікування РМЗ.
Посилання
IARC. Estimated age-standardized incidence rates (World) in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Accessed 30.07.2021, 2021. https://gco.iarc.fr/today/home
Tsang JYS, Tse GM. Molecular classification of breast cancer. Adv Anat Pathol. 2020;27(1):27-35. https://doi. org/10.1097/PAP.0000000000000232
Godoy-Ortiz A, Sanchez-Munoz A, Chica Parrado MR, et al. Deciphering HER2 breast cancer disease: biological and clinical implications. Front Oncol. 2019;9:1124. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01124
Moo TA, Sanford R, Dang C, Morrow M. Overview of breast cancer therapy. PET Clin. 2018;13(3):339-354. https:// doi.org/10.1016/j.cpet.2018.02.006
Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemo- therapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017;389(10075):1195-1205. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32616-2
Ghosh R, Narasanna A, Wang SE, et al. Trastuzumab has preferential activity against breast cancers driven by HER2 homodimers. Cancer Res. 2011;71(5):1871-1882. https://doi.org/10.1158/0008-5472.Can-10-1872
Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2013;31(31):3997-4013. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.50.9984
Fan Y, Li X, Zhong P, et al. Radiological features for predicting the status of cD8-positive lymphocytes in HER2 po- sitive breast cancer. Balkan Med J. 2024;41(3):213-221. https://doi.org/10.4274/balkanmedj.galenos.2024.2024-2-64
Fiszman GL, Jasnis MA. Molecular mechanisms of trastuzumab resistance in HER2 overexpressing breast cancer.
Int J Breast Cancer. 2011;2011:352182. https://doi.org/10.4061/2011/352182
Lemmon MA, Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell. 2010;141(7):1117-34. https://doi. org/10.1016/j.cell.2010.06.011
Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(2):127-137. https://doi.org/10.1038/35052073
Alzahrani AS. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in cancer: At the bench and bedside. Semin Cancer Biol. 2019;59:125- 132. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.07.009
Pencik J, Pham HT, Schmoellerl J, et al. JAK-STAT signaling in cancer: From cytokines to non-coding genome.
Cytokine. 2016;87:26-36. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2016.06.017
Tebbutt N, Pedersen MW, Johns TG. Targeting the ERBB family in cancer: couples therapy. Nature Rev Cancer. 2013;13(9):663-673. https://doi.org/10.1038/nrc3559
Zhou M, Li X, Li YY, et al. Ascorbyl palmitate-incorporated paclitaxel-loaded composite nanoparticles for syn- ergistic anti-tumoral therapy. Drug Deliv. 2017;24(1):1230-1242. https://doi.org/10.1080/10717544.2017.1370619
Mustafi S, Camarena V, Qureshi R, et al. Vitamin C sensitizes triple negative breast cancer to PI3K inhibition therapy. Theranostics. 2021;11(8):3552-3564. https://doi.org/10.7150/thno.53225
Banks WA, Kastin AJ. Peptides and the blood-brain-barrier - lipophilicity as a predictor of permeability. Brain Res Bull. 1985;15(3):287-292. https://doi.org/10.1016/0361-9230(85)90153-4
Lee SJ, Jeong JH, Lee IH, et al. Effect of high-dose vitamin c combined with anti-cancer treatment on breast cancer cells. Anticancer Res. 2019;39(2):751-758. https://doi.org/10.21873/anticanres.13172
Gu X, Zhu D, Jiang Y, et al. Adoption of ultrasound-guided polymer nanocarriers in tumor chemoradiotherapy and oxidation treatment. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2023;69(2):138-143. https://doi.org/10.14715/cmb/2023.69.2.23
Naidu KA, Tang JL, Naidu KA, et al. Antiproliferative and apoptotic effect of ascorbyl stearate in human glioblas- toma multiforme cells: modulation of insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR) expression. J Neuro-Oncol. 2001;54(1):15-22. https://doi.org/10.1023/A:1012545311054
Kageyama K, Onoyama Y, Kimura M, et al. Enhanced inhibition of DNA-synthesis and release of membrane phospholipids in tumor-cells treated with a combination of acylated ascorbate and hyperthermia. Int J Hyperther. 1991;7(1):85-91. https://doi.org/10.3109/02656739109004979
Kalaycioglu GD. Preparation of magnetic nanoparticle integrated nanostructured lipid carriers for controlled deliv- ery of ascorbyl palmitate. MethodsX. 2020;7:101147. https://doi.org/10.1016/j.mex.2020.101147
Roomi MW, House D, Tsao CS. Cytotoxic effect of substitution at 2-, 6-, and 2,6-positions in ascorbic acid on ma- lignant cell line. Cancer Biochem Biophys. 1998;16(4):295-300.
Kato S, Asada R, Kageyama K, et al. Anticancer effects of 6-o-palmitoyl-ascorbate combined with a capacitive-resis- tive electric transfer hyperthermic apparatus as compared with ascorbate in relation to ascorbyl radical generation. Cytotechnology. 2011;63(4):425-435. https://doi.org/10.1007/s10616-011-9363-8
Guvenc A, Ustundag K, Yoruyus A, et al. Homoeriodictyol inhibits survival and migration of androgen-resistant prostate cancer cells in vitro. Exp Oncol. 2025;47(1):34-43. https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2025.01.034
Erdogan S, Turkekul K, Dibirdik I, et al. Midkine silencing enhances the anti-prostate cancer stem cell activity of the flavone apigenin: cooperation on signaling pathways regulated by ERK, p38, PTEN, PARP, and NF-kappaB. Invest New Drugs. 2020;38(2):246-263. https://doi.org/10.1007/s10637-019-00774-8
Erdogan S, Serttas R, Dibirdik I, Turkekul K. Multifaceted impact of adipose conditioned media: Obesity-driven promotion of prostate cancer and cancer stem cell dynamics. Cell Biochem Funct. 2024;42(2):e3979. https://doi. org/10.1002/cbf.3979
Zhang Y, Han Y, Dong J, Li F, Sun Y. Asiaticoside down-regulates HIF-1alpha to inhibit proliferation, migration, and angiogenesis in thyroid cancer cells. Balkan Med J. 2024;41(1):23-29. https://doi.org/10.4274/balkanmedj.ga- lenos.2023.2023-7-123
Sawant RR, Vaze OS, Wang T, et al. Palmitoyl ascorbate liposomes and free ascorbic acid: comparison of anticancer therapeutic effects upon parenteral administration. Pharm Res-Dordr. 2012;29(2):375-383. https://doi.org/10.1007/ s11095-011-0557-8
Katharotiya K, Shinde G, Katharotiya D, et al. Development, evaluation and biodistribution of stealth liposomes of 5-fluorouracil for effective treatment of breast cancer. J Liposome Res. 2022;32(2):146-158. https://doi.org/10.1080
/08982104.2021.1905661
Li J, Guo C, Feng F, et al. Co-delivery of docetaxel and palmitoyl ascorbate by liposome for enhanced synergistic antitumor efficacy. Sci Rep. 2016;6:38787. https://doi.org/10.1038/srep38787
Giordano SH, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018;36(26):2736- 2740. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.79.2697
Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. Feb 19 2015;372(8):724-374. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1413513
Maddox AL, Brehove MS, Eliato KR, et al. Molecular assessment of HER2 to identify signatures associated with ther- apy response in HER2-positive breast cancer. Cancers (Basel). 2022;14(11)https://doi.org/10.3390/cancers14112795
Berns K, Horlings HM, Hennessy BT, et al. A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell. 2007;12(4):395-402. https://doi.org/10.1016/j. ccr.2007.08.030
Nagata Y, Lan KH, Zhou X, et al. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell. 2004;6(2):117-127. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2004.06.022
Nahta R, Takahashi T, Ueno NT, et al. P27 down-regulation is associated with trastuzumab resistance in breast cancer cells. Cancer Res. 2004;64(11):3981-3986. https://doi.org/10.1158/0008-5472.Can-03-3900
Erdogan S, Turkekul K, Dibirdik I, et al. Midkine downregulation increases the efficacy of quercetin on pros- tate cancer stem cell survival and migration through PI3K/AKT and MAPK/ERK pathway. Biomed Pharmacother. 2018;107:793-805. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.08.061
Zhang H, Zhang L, He Y, et al. PI3K PROTAC overcomes the lapatinib resistance in PIK3CA-mutant HER2 positive breast cancer. Cancer Lett. 2024;598:217112. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2024.217112
Khajah MA, Mathew PM, Luqmani YA. Inhibitors of PI3K/ERK1/2/p38 MAPK show preferential activity against endo- crine-resistant breast cancer cells. Oncol Res. 2017;25(8):1283-1295. https://doi.org/10.3727/096504017x14883245308282
Campone M, Noel B, Couriaud C, et al. c-Myc dependent expression of pro-apoptotic Bim renders HER2- overexpressing breast cancer cells dependent on anti-apoptotic Mcl-1. Mol Cancer. 2011;10:110. https://doi. org/10.1186/1476-4598-10-110
Menendez JA, Vellon L, Lupu R. Antitumoral actions of the anti-obesity drug orlistat (XenicalTM) in breast cancer cells: blockade of cell cycle progression, promotion of apoptotic cell death and PEA3-mediated transcriptional repres- sion of Her2/neu (erbB-2) oncogene. Ann Oncol. 2005;16(8):1253-1267. https://doi.org/10.1093/annonc/mdi239
Schneider J, Jeon YW, Suh YJ, Lim ST. Effects of ruxolitinib and calcitriol combination treatment on various mo- lecular subtypes of breast cancer. Int J Mol Sci. 2022;23(5):2535. https://doi.org/10.3390/ijms23052535
Shabo I, Svanvik J, Lindstrom A, et al. Roles of cell fusion, hybridization and polyploid cell formation in cancer metastasis. World J Clin Oncol. 2020;11(3):121-135. https://doi.org/10.5306/wjco.v11.i3.121
Kute TE, Savage L, Stehle JR, Jr., et al. Breast tumor cells isolated from in vitro resistance to trastuzumab re- main sensitive to trastuzumab anti-tumor effects in vivo and to ADCC killing. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(11):1887-1896. https://doi.org/10.1007/s00262-009-0700-0
Mayer IA. Treatment of HER2-positive metastatic breast cancer following initial progression. Clin Breast Cancer. 2009;9(Suppl 2):S50-S57. https://doi.org/10.3816/CBC.2009.s.005
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2025 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
