МОДУЛЯЦІЯ ЕКСПРЕСІЇ PD-L1 У КЛІТИНАХ РАКУ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ ЧЕРЕЗ ІНГІБУВАННЯ АНДРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА РОЗРІЗНЯЄТЬСЯ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД СТАТУСУ РЕЦЕПТОРА
DOI:
https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2025.01.060Ключові слова:
рак передміхурової залози, PD-L1, андроген, андрогеновий рецептор, ензалутамідАнотація
Стан питання. Терапія, спрямована на блокаду контрольних імунних точок через вісь PD-1/PD-L1, не при- водить до бажаних результатів у хворих на рак передміхурової залози (РПЗ). PD-L1 як поширений предик- тивний маркер ефективності імунотерапії, спрямованої на PD-1/PD-L1, експресується в клітинах первинного РПЗ, що відповідає на андрогени, лише зрідка і на низькому рівні. Експресія його підвищується в клітинах при прогресуванні РПЗ. Залежність експресії PD-L1 від статусу андрогенового рецептора (АР) не досліджувалась. Матеріали та методи. Ефект гормонального стимулювання дигідротестостероном (ДГТ) та інгібування АР ен- залутамідом на експресію PD-L1 досліджували в клітинах LNCaP та LNCaP-AR (останні характеризуються над- експресією АР). Клітини вирощували впродовж 24 год у середовищі, яке не містило гормонів, а потім — 24 год у присутності ДГТ (10 нмоль/л) та/або ензалутаміду (10 мкмоль/л). Життєздатність клітин оцінювали в тесті з анексином V та пропідій йодидом. Експресію PD-L1 визначали напівкількісно на рівні мРНК. Дисперсійний аналіз та незалежний t-критерій Стьюдента застосовували для порівняння результатів, отриманих в різних варіантах експериментальних впливів. Результати. ДГТ індукував апоптоз у клітинах LNCaP-AR+ з надекспре- сією АР, але не в клітинах вихідної лінії LNCaP. Базальний рівень експресії PD-L1 був низьким у клітинах обох досліджуваних ліній, хоча в клітинах LNCaP-AR+ він був у 2,7 рази вищим. ДГТ підвищував експресію PD-L1 у клітинах LNCaP приблизно втричі. При цьому в клітинах, проінкубованих з ензалутамідом, експресія PD-L1 була нижчою за базальний рівень. У клітинах LNCaP, проінкубованих із ДГТ разом з ензалутамідом, інгібуван- ня АР знижувало рівень PD-L1, індукованого ДГТ, що дозволяє припустити андроген-залежну експресію PD-L1. На відміну від клітин LNCaP, стимуляція андрогеном не підвищувала експресію PD-L1 у клітинах LNCaP-AR+, і ензалутамід теж не впливав на рівень експресії PD-L1. Висновки. PD-L1 експресується АР-залежно в клітинах РПЗ. Експресія PD-L1 у клітинах з надекспресією АР не модулюється в разі інгібування рецептора.
Посилання
Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72:7-33. https://doi: 10.3322/ caac.21708
Powles T, Yuen KC, Gillessen S, et al. Atezolizumab with enzalutamide versus enzalutamide alone in metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2022 28(1):144-153. https://doi: 10.1038/ s41591-021-01600-6
Maselli FM, Giuliani F, Laface C, et al. Immunotherapy in prostate cancer: state of art and new therapeutic perspec- tives. Curr Oncol. 2023;30(6):5769-5794. https://doi:10.3390/curroncol30060432
Liu K, Sun Q, Liu Q, Li H, et al. Focus on immune checkpoint PD-1/PD-L1 pathway: New advances of polyphe- nol phytochemicals in tumor immunotherapy. Biomed Pharmacother. 2022;154:113618. https://doi: 10.1016/j.bio- pha.2022.113618
Davis AA, Patel VG. The role of PD-L1 expression as a predictive biomarker: an analysis of all US Food and Drug Administration (FDA) approvals of immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2019;7(1):278. https:// doi: 10.1186/s40425-019-0768-9
Tang Q, Chen Y, Li X, et al. The role of PD-1/PD-L1 and application of immune-checkpoint inhibitors in human cancers. Front Immunol. 2022;13:964442. https://doi:10.3389/fimmu.2022.964442.
Martin AM, Nirschl TR, Nirschl CJ, et al. Paucity of PD-L1 expression in prostate cancer: innate and adaptive im- mune resistance. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2015;18(4):325-332. https://doi:10.1038/pcan.2015.39
Lee JH, Lee DY, Lee HJ, et al. Inhibition of STAT3/PD-L1 and activation of miR193a-5p are critically involved in apoptotic effect of compound K in prostate cancer cells. Cells. 2021;10(8):2151. https://doi:10.3390/cells10082151
Alimirah F, Chen J, Basrawala Z, et al. DDU-145 and PC-3 human prostate cancer cell lines express androgen re- ceptor: implications for the androgen receptor functions and regulation. FEBS Lett. 2006;580(9):2294-2300. https:// doi:10.1016/j.febslet.2006.03.041.
Haffner MC, Guner G, Taheri D, et al. Comprehensive evaluation of programmed death-ligand 1 expression in pri- mary and metastatic prostate cancer. Am J Pathol. 2018;188(6):1478-1485. https://doi:10.1016/j.ajpath.2018.02.014
Sommer U, Ebersbach C, Beier AK, et al. Influence of androgen deprivation therapy on the PD-L1 expression and immune activity in prostate cancer tissue. Front Mol Biosci. 2022;9:878353. https://doi:10.3389/fmolb.2022.878353
He J, Yi M, Tan L, Huang J, et al. The immune checkpoint regulator PD-L1 expression are associated with clinical progression in prostate cancer. World J Surg Oncol. 2021;19(1):215. https://doi:10.1186/s12957-021-02325-z
Palicelli A, Bonacini M, Croci S, et al. What do we have to know about PD-L1 expression in prostate cancer? a systematic literature review. Part 2: clinic-pathologic correlations. Cells. 2021;10(11):3165. https://doi:10.3390/ cells10113165
Horoszewicz JS, Leong SS, Kawinski E, et al. LNCaP model of human prostatic carcinoma. Cancer Res.
;43(4):1809-1818.
Tran C, Ouk S, Clegg NJ, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced pros- tate cancer. Science. 2009;324(5928):787-790. https://doi:10.1126/science.1168175
Huseynova G, Özgür E, Bilgiç Gazioğlu S, et al. Androgen receptor blockade using enzalutamide suppresses long non-coding RNA ARLNC1 in prostate cancer cells. Cell J. 2022;24(12):774-778. https://doi:10.22074/cellj. 2022.557563.1076
Özgür E, Celik AI, Darendeliler E, et al. PCA3 silencing sensitizes prostate cancer cells to enzalutamide-mediated androgen receptor blockade. Anticancer Res. 2017;37(7):3631-3637. https://doi:10.21873/anticanres.11733
Hay CW, Watt K, Hunter I, et al. Negative regulation of the androgen receptor gene through a primate-specific androgen response element present in the 5’ UTR. Horm Cancer. 2014;5(5):299-311. https://doi:10.1007/s12672- 014-0185-y
Yuan F, Hankey W, Wu D, et al. Molecular determinants for enzalutamide-induced transcription in prostate cancer.
Nucleic Acids Res. 2019;47(19):10104-10114. https://doi:10.1093/nar/gkz790
Xu P, Yang JC, Chen B, et al. Androgen receptor blockade resistance with enzalutamide in prostate cancer results in immunosuppressive alterations in thetumor immune microenvironment. J Immunother Cancer. 2023;11(5):e006581. https://doi:10.1136/jitc-2022-006581
Gevensleben H, Dietrich D, Golletz C, et al. The immune checkpoint regulator PD-L1 Is highly expressed in aggres- sive primary prostate cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(8):1969-1977. https://doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2042
Xu Y, Song G, Xie S, et al. The roles of PD-1/PD-L1 in the prognosis and immunotherapy of prostate cancer. Mol Ther. 2021;29(6):1958-1969. https://doi:10.1016/j.ymthe.2021.04.029
Tung N, Garber JE, Hacker MR, et al. Prevalence and predictors of androgen receptor and programmed death- ligand 1 in BRCA1-associated and sporadic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2016;2:16002. https:// doi: 10.1038/npjbcancer.2016.2
Liu Q, You B, Meng J, et al.Targeting the androgen receptor to enhance NK cell killing efficacy in bladder can- cer by modulating ADAR2/circ_0001005/PD-L1 signaling. Cancer Gene Ther. 2022;29(12):1988-2000. https:// doi:10.1038/s41417-022-00506-w
Jiang G, Shi L, Zheng X, et al. Androgen receptor affects the response to immune checkpoint therapy by sup- pressing PD-L1 in hepatocellular carcinoma. Aging (Albany NY). 2020;12(12):11466-11484. https://doi:10.18632/ aging.103231
Necchi A, Lo Vullo S, Giannatempo P, et al. Association of androgen receptor expression on tumor cells and PD-L1 expression in muscle-invasive and metastatic urothelial carcinoma: insights for clinical research. Clin Genitourin Cancer. 2018;16(2):e403-e410. https://doi:10.1016/j.clgc.2017.09.016
Okuda Y, Kato T, Fujita K, et al. Association of androgen receptor and PD-L1 expression in upper urinary tract urothelial carcinoma. Cancer Genomics Proteomics. 2024;21(2):137-143. https://doi:10.21873/cgp.20435
Bishop JL, Sio A, Angeles A, et al. PD-L1 is highly expressed in enzalutamide resistant prostate cancer. Oncotarget.
;6(1):234-242. https://doi:10.18632/oncotarget.2703
Isaacs JT. Apoptosis: translating theory to therapy for prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2000;92:1367-1369. https:// doi:10.1093/jnci/92.17.1367
Kokontis JM, Hsu S, Chuu CP, et al. Role of androgen receptor in the progression of human prostate tumor cells to androgen independence and insensitivity. Prostate. 2005;65:287-298. https://doi:10.1002/pros.20285
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2025 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
