ОЦІНКА IN VITRO ОБОРОТНОЇ ТА ЗАЛЕЖНОЇ ВІД МЕТАБОЛІЗМУ ІНГІБУЮЧОЇ ДІЇ ПРОПОКСАЗЕПАМУ НА АКТИВНІСТЬ CYP2C8
DOI:
https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2025.01.051Ключові слова:
рак, пропоксазепам, CYP2C8, монтелукаст, гемфіброзил О-глюкуронід, оборотне інгібування, метаболізм-залежне інгібування, прогнозування DDIАнотація
Стан питання. Взаємодія між лікарськими засобами (DDI) є особливо важливою для онкології через склад- ні схеми лікування хворих на рак. Ці хворі часто потребують застосування кількох лікарських засобів, як власне протиракових, так і тих, що необхідні для зменшення побічних ефектів лікування. Оцінка потенцій- них DDI через інгібування ензимів CYP є критично важливою в розробці нових лікарських засобів. Метою цього дослідження є оцінка впливу пропоксазепаму на активність CYP2C8 in vitro, використовуючи реакцію N-дегідроксидації амодіаквіну в мікросомах печінки людини, та прогнозування ймовірності DDI через змен- шення активності CYP. Матеріали та методи. Реакція N-дегідроксидації амодіаквіну використовувалася як маркер активності CYP2C8. Позитивними контролями були монтелукаст (1 μМ) для оборотного інгібування та гемфіброзил О-глюкуронід (40 μМ) для метаболізм-залежного інгібування. Пропоксазепам тестувався в умо- вах як оборотного, так і метаболізм-залежного інгібування: додавався разом із субстратом або попередньо інкубувався з мікросомами та NADPH. Формування метаболітів визначалося кількісно методом LC-MS/MS у режимі MRM з ESI. Результати. Пропоксазепам інгібував активність CYP2C8 у концентраційно-залежний спосіб з IC50 значеннями 20.5 ± 2.2 μМ для оборотного інгібування та 23.1 ± 3.2 μМ для метаболізм-залежного інгібування. Позитивні контролі, монтелукаст та гемфіброзил О-глюкуронід, показали очікуване інгібування (відповідно 4.4% та 12.2% контролю). Пропоксазепам показав низьке зв’язування з мікросомальними білками за експериментальних умов. Висновок На основі використаних індикаторів (Ki, IC50, зсув IC50 та співвідношен- ня [I]/Ki), пропоксазепам не очікується як значний інгібітор CYP2C8 in vitro.
Посилання
van den Beuken-van Everdingen MH, Hochstenbach LM, Joosten EA, et al. Update on prevalence of pain in patients with cancer: systematic review and meta-analysis. J Pain Symptom Manage. 2016;51(6):1070-1090. https://doi.org/ 10.1016/j.jpainsymman.2015.12.340
Kudoh A, Katagai H, Takazawa T. Anesthesia with ketamine, propofol, and fentanyl decreases the frequency of postoperative psychosis emergence and confusion in schizophrenic patients. J Clin Anesth. 2002;14(2): 107-110. https://doi.org/ 10.1016/s0952-8180(01)00363-4
Ye SY, Li JY, Li TH, et al. The efficacy and safety of celecoxib in addition to standard cancer therapy: a syste- matic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Oncol. 2022;29(9):6137-6153. https://doi.org/ 10.3390/curroncol29090482
Riechelmann RP, Tannock IF, Wang L, et al. Potential drug interactions and duplicate prescriptions among cancer patients. J Natl Cancer Inst. 2007;99(8):592-600. https://doi.org/10.1093/jnci/djk130
McLeod HL. Clinically relevant drug-drug interactions in oncology. Br J Clin Pharmacol. 1998; 45(6):539-544.
Palleria C, Di Paolo A, Giofrè C, et al. Pharmacokinetic drug-drug interaction and their implication in clinical management. J Res Med Sci. 2013;18(7):601-610.
Polasek TM, Lin FPY, Miners JO, Doogue MP. Perpetrators of pharmacokinetic drug-drug interactions arising from altered cytochrome P450 activity: a criteria-based assessment. Br J Clin Pharmacol. 2011;71(5):727-736.
Okuda H, Nishiyama T, Ogura K, et al. Lethal drug interactions of sorivudine, a new antiviral drug, with oral 5-fluorouracil prodrugs. Drug Metab Dispos. 1997;25(5):270-273.
Tornio A, Backman JT. Cytochrome P450 in pharmacogenetics: an update. Adv Pharmacol. 2018;83:151-185. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2018.04.007
Hakkola J, Hukkanen J, Turpeinen M, Pelkonen O. Inhibition and induction of CYP enzymes in humans: an up- date. Arch Toxicol. 2020;94:3671-3722. https://doi.org/10.1007/s00204-020-02936-7
van Leeuwen RW, Swart EL, Boven E, et al. Potential drug interactions in cancer therapy: a prevalence study using an advanced screening method. Ann Oncol. 2011;22:2334-2341.
Moscato P, Cortelli L, Chiari L. Physiological responses to pain in cancer patients: A systematic review. Comput Methods Programs Biomed. 2022;217:1-16. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2022.106682
Golovenko MY. Propoxazepam is an innovative analgesic that inhibits acute and chronic pain and has a polymodal mechanism of action. Visn Nac Akad Nauk Ukr. 2021;(4):76-90.
Golovenko NYa, Larionov VB, Reder AS, Valivodz IP. An effector analysis of the interaction of propoxazepam with antagonists of GABA and glycine receptors. Neurochem J. 2017;11(4):302-308. https://doi.org/10.1134/ S1819712417040043
Golovenko MY, Reder A, Zupanets I, et al. Phase I study evaluating the pharmacokinetic profile of a novel oral analgesic propoxazepam. J Pre-Clin Clin Res. 2023;17(3):138-144. https://doi.org/10.26444/jpccr/169426
European Medicines Agency [EMA]. Guideline on the investigation of drug interactions. 21 June 2012. Available from: http://www.ema.europa.eu
Golovenko MYa, Babenko MM, Larionov VB, et al. Research in vitro drug interactions mediated by cytochrome P450 isoenzymes. Ministry of Health of Ukraine. State Expert Center. Kyiv; 2023. 54 p. Available from: https:// www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2023/11/metodrekomendacziyi__doslidzhennya-in-vitro-vzayemodiyi- likarskyh-zasobiv-oposeredkovanoyi-izofermentamy-czytohromu-r450.pdf
Backman JT, Filppula AM, Niemi M, Neuvonen PJ. Role of cytochrome P450 2C8 in drug metabolism and interac- tions. Pharmacol Rev. 2016;68:168-241. https://doi.org/ 10.1124/pr.115.011411
Kim KA, Chung J, Jung DH, Park JY. Identification of cytochrome P450 isoforms involved in the metabolism of loperamide in human liver microsomes. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60:575-581.
Reder AS. Dispersed substance 7-bromo-5-(o-chlorophenyl)-3-propiloxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine- 2-one (I) with at least 50% volume fraction of particles less than 30 μm for use as anticonvulsive and analgesic drug. Patent of Ukraine UA118626C2, published 11.02.2019.
Aquilante CL, Niemi M, Gong L, et al. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 8. Pharmacogenet Genomics. 2013;23:721-728. https://doi. org/10.1097/FPC.0b013e3283653b27.
Golovenko M, Reder A, Larionov V, Andronati S. Metabolic profile and mechanisms reaction of receptor GABA- targeted propoxazepam in human hepatocytes. Biotechnologia Acta. 2022;15(1):25-33. https://doi.org/10.15407/ biotech15.01.043
Walsky RL, Obach RS, Gaman EA, Gleeson JP, Proctor WR. Selective inhibition of human cytochrome P4502C8 by montelukast. Drug Metab Dispos. 2005;33: 413-418. https://doi.org/10.1124/dmd.104.002766
Ma Y, Fu Y, Khojasteh SC, et al. Glucuronides as potential anionic substrates of human cytochrome P450 2C8 (CYP2C8). J Med Chem. 2017;60:8691-8705. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00510
Austin RP, Barton P, Cockroft SL, et al. The influence of nonspecific microsomal binding on apparent intrinsic clearance, and its prediction from physicochemical properties. Drug Metab Dispos. 2002;30(12):1497-1503. https:// doi.org/10.1124/dmd.30.12.1497.
Riechelmann RR, Girardi D. Drug interactions in cancer patients: A hidden risk? J Res Pharm Pract. 2016;5(2): 77-78. https://doi.org/10.4103/2279-042X.179560
Li XQ, Bjorkman A, Andersson TB, et al. Amodiaquine clearance and its metabolism to N-desethylamodiaquine is mediated by CYP2C8: a new high affinity and turnover enzyme-specific probe substrate. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300(2):399-407. https://doi.org/10.1124/jpet.300.2.399
Schenkman JB, Jansson I. Spectral analyses of cytochromes P450. Methods Mol Biol. 2006;320:11-18. https://doi. org/10.1385/1-59259-998-2:11
Golovenko MYa, Larionov VB, Valivodz IP. Spectral characteristics of cytochrome P450 in the interaction with pro- poxazepam and its metabolite. Med Clin Chem. 2023;25(2):12-19. https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2023. i2.13854
Larionov VB, Golovenko MYa, Kuzmin VE, et al. Propoxazepam interaction with cytochromes CYP450 isoforms based on molecular docking-analysis. Dopov Nac Akad Nauk Ukr. 2023;(3):96-102. https://doi.org/10.15407/dopo- vidi2023.03.096 (in Ukrainian).
Bachmann KA, Lewis JD. Predicting inhibitory drug-drug interactions and evaluating drug interaction reports us- ing inhibition constants. Ann Pharmacother. 2005;39:1064-1072. https://doi.org/ 10.1345/aph.1E508
VandenBrink BM, Isoherranen N. The role of metabolites in predicting drug-drug interactions: focus on irrevers- ible cytochrome P450 inhibition. Curr Opin Drug Discov Devel. 2010;13:66-77.
Jin C, He X, Zhang F, et al. Inhibitory mechanisms of celastrol on human liver cytochrome P450 1A2, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4. Xenobiotica. 2015;45:571-577. https://doi.org/10.3109/00498254.2014.1003113
Golovenko M, Reder A, Larionov V, et al. Cross-species differential plasma protein binding of propoxazepam, a novel analgesic agent. Biopolymers Cell. 2021;37(6):459-468. https://doi.org/10.7124/bc.000A68
Busti AJ. The inhibitory constant (Ki) and its use in understanding drug interactions. Available from: https://www. ebmconsult.com/articles/inhibitory-constant-ki-drug-interactions. Accessed [25 Aug 2024].
Berry LM, Zhao Z. Dynamic modeling of cytochrome P450 inhibition in vitro: impact of inhibitor depletion on IC50 shift. Drug Metab Dispos. 2013;41(7):1374-1381. https://doi.org/10.1124/dmd.113.051508.
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2025 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
