ОПАСИСТІ КЛІТИНИ ЯК ФАКТОР РЕГУЛЯЦІЇ СТРОМАЛЬНОГО КОМПОНЕНТУ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ, ПОВ’ЯЗАНИЙ З АГРЕСИВНІСТЮ ПЕРЕБІГУ ПУХЛИННОГО ПРОЦЕСУ
DOI:
https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2024.04.311Ключові слова:
рак молочної залози, опасисті клітини, колагеновий матрикс, матриксні металопротеїнази, ремоделювання позаклітинного матриксуАнотація
Вступ. Доведено, що зміни морфології, репрезентації та організації колагенових волокон сприяють форму- ванню унікального пухлинного мікрооточення (ТМЕ), яке пов’язане з метастатичним потенціалом злоякіс- них новоутворень внаслідок ініціації клітинної міграції та зміни поляризації. Серед модуляторів колагенової строми на сьогодні найбільш вивченими залишаються фібробласти. Водночас значно менше уваги дослідни- ки приділяють вивченню імунних клітин ТМЕ, зокрема опасистих клітин (ОК). Мета: дослідити зв’язок між функціональним станом ОК та особливостями колагенового матриксу раку молочної залози (РМЗ). Матеріали і методи. Дослідження проведено на післяопераційному матеріалі 78 хворих на РМЗ І—ІІ стадії. Визначен- ня ОК проводили гістохімічним методом з використанням толуїдинового синього. Для оцінки функціональ- ної активності ОК використовували розрахунок індексу дегрануляції. Експресію COL1A1, COL3A1 та MMP-9 у пухлинній тканині визначали імуногістохімічним методом. Візуалізацію колагенових волокон проводили гіс- тохімічним методом фарбування тканин за Малорі. Попередню обробку мікрофотографій проводили в про- грамі Adobe Photoshop SS 2019. Аналіз оброблених зображень виконували за допомогою програмних пакетів CurveAlign v. 4.0 та ImageJ. Результати. Пухлинна тканина з високою щільністю та функціональною активніс- тю ОК характеризується підвищеною експресією COL1A1 (p < 0,05), COL3A1 (p < 0,05) та MMP-9 (p < 0,05). У тканині РМЗ з нижчим індексом дегрануляції ОК колагенові волокна стають товщими (p < 0,05), коротши- ми (p < 0,05), а колагенова матриця щільнішою (p < 0,05). Водночас виявлено зв’язок між рівнями miR-155-5p та експресією COL1A1 (r = 0,703, p = 0,009), COL3A1 (r = 0,603, p = 0,043), MMP-9 в пухлинних клітинах (r = 0,562, p = 0,039) та в стромі (r = 0,546, p = 0,038), а також показано асоціацію рівнів цієї мікроРНК з довжи- ною (r = –0,632, p = 0,013), шириною (r = –0,522, p = 0,048) колагенових волокон та щільністю колагенової мат- риці (r = 0,699, p = 0,014). Достовірно вищі показники експресії miR-155-5p (p < 0,05) зареєстровано в тканині РМЗ з високим індексом дегрануляції ОК. Висновки. При прогресуванні РМЗ зростає роль ОК у пухлинному процесі. Зростаюча кількість інфільтрованих ОК сприяє активації експресії матриксних металопротеїназ і фі- брилярного колагену. Ці зміни призводять до посиленого ремоделювання строми пухлини, що безпосередньо відображається на просторовій організації колагенового матриксу. Підвищена активність протеаз викликає зменшення довжини і ширини фібрил, що пояснюється зменшенням кількості зрілих волокон і їх дезоргані- зацією в тривимірному просторі. Отримані дані дозволяють стверджувати, що ОК відіграють ключову роль не лише у формуванні специфічного імунного мікрооточення РМЗ, а й у визначенні напрямку змін у стромі пухлини, що зумовлює високий ступінь агресивності перебігу захворювання.
Посилання
Tiwari A, Trivedi R, Lin SY. Tumor microenvironment: barrier or opportunity towards effective cancer therapy.
J Biomed Sci. 2022;29(1):83. https://doi.org/10.1186/s12929-022-00866-3
Lukianova N, Mushii O, Zadvornyi T, Chekhun V. Development of an algorithm for biomedical image analysis of the spatial organization of collagen in breast cancer tissue of patients with different clinical status. FEBS Open Bio. 2024;14(4):675-686. https://doi.org/10.1002/2211-5463.13773
Lukianova N, Zadvornyi T, Mushii О, et al. Evaluation of diagnostic algorithm based on collagen organization parameters for breast tumors. Exp Oncol. 2022;44(4):281-286. https://doi.org/10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol- 44-no-4.19137
Zadvornyi T, Lukianova N, Mushii O, et al. Benign and malignant prostate neoplasms show different spatial organiza- tion of collagen. Croat Med J. 2023;64(6):413-420. https://doi.org/10.3325/cmj.2023.64.413
Naleskina LA, Lukianova NY, Zadvornyi TV, et al. Remodeling the architecture of collagen-containing connective tissue fibers of metastatic prostate cancer. Cytol Genet. 2023;57:406-412. https://doi.org/10.3103/S0095452723050031
Lukianova N, Zadvornyi Т, Borikun Т, et al. Significance of osteopontin for predicting aggressiveness of prostate cancer. Exp Oncol. 2023;45(3):312-321. https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2023.03.312
Chekhun V, Pavlova A, Zadvornyi T, et al. Expression of SPP1 and SPARC genes in tumor tissue of patients with breast cancer. Exp Oncol. 2024;46(1):13-21. https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2024.01.013
Chekhun V, Mushii O, Zadvornyi T, et al. Features of COL1A1 expression in breast cancer tissue of young patients.
Exp Oncol. 2023;45(3):351-363. https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2023.03.351
Janjanam J, Pano G, Wang R, et al. Matricellular protein WISP2 is an endogenous inhibitor of collagen linearization and cancer metastasis. Cancer Res. 2021;81(22):5666-5677. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3982
Simon T, Salhia B. Cancer-associated fibroblast subpopulations with diverse and dynamic roles in the tumor micro- environment. Mol Cancer Res. 2022;20(2):183-192. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-21-0282
Xu R, Yin P, Wei J, Ding Q. The role of matrix stiffness in breast cancer progression: a review. Front Oncol. 2023;13:1284926. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1284926
Mushii О, Pavlova А, Bazas V, et al. Osteopontin-regulated changes in the mast cell population are associated with breast cancer. Exp Oncol. 2024;46(3):209-220. https://doi.org/10.15407/exp-oncology
Yoshii M, Jikuhara A, Mori S, et al. Mast cell tryptase stimulates DLD-1 carcinoma through prostaglandin- and MAP kinase-dependent manners. J Pharmacol Sci. 2005;98(4):450-458. https://doi.org/10.1254/jphs.fpj05002x
Blair RJ, Meng H, Marchese MJ, et al. Human mast cells stimulate vascular tube formation. Tryptase is a novel, potent angiogenic factor. J Clin Invest. 1997;99(11):2691-2700. https://doi.org/10.1172/JCI119458
Baram D, Vaday GG, Salamon P, et al. Human mast cells release metalloproteinase-9 on contact with activated T cells: juxtacrine regulation by TNF-alpha. J Immunol. 2001;167(7):4008-4016. https://doi.org/10.4049/jimmu- nol.167.7.4008
Atiakshin D, Buchwalow I, Tiemann M. Mast cells and collagen fibrillogenesis. Histochem Cell Biol. 2020;154(1):21- 40. https://doi.org/10.1007/s00418-020-01875-9
Linder DP, Poberiĭ IA, Rozkin MIa, Efimov VS. Morfometricheskiĭ analiz populiatsii tuchnykh kletok [Morphomet- ric analysis of a mast cell population]. Arkh Patol. 1980;42(6):60-64. PMID: 6998431
McClelland RA, Wilson D, Leake R, et al. A multicentre study into the reliability of steroid receptor immunocy- tochemical assay quantification. British Quality Control Group. Eur J Cancer. 1991;27(6):711-715. https://doi. org/10.1016/0277-5379(91)90171-9
Fedchenko N, Reifenrath J. Different approaches for interpretation and reporting of immunohistochemistry analysis results in the bone tissue — a review. Diagn Pathol. 2014;9:221. https://doi.org/10.1186/s13000-014-0221-9
Seyed Jafari SM, Hunger RE. IHC Optical Density Score: A new practical method for quantitative immunohis- tochemistry image analysis. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2017;25(1):e12-e13. https://doi.org/10.1097/ PAI.0000000000000370
Chekhun V, Borikun T, Zadvornyi T, et al. Osteonectin (SPARC) prognostic value in prostate cancer. Pathol Res Pract. 2024;254:155053. https://doi.org/10.1016/j.prp.2023.155053
Zhang JD, Ruschhaupt M, Biczok R. ddCt method for qRT–PCR data analysis. Available from: https://www.biocon- ductor.org/packages/devel/bioc/vignettes/ddCt/inst/doc/rtPCR.pdf Accessed October 29, 2024
Vlachos IS, Paraskevopoulou MD, Karagkouni D, et al. DIANA-TarBase v7.0: indexing more than half a million ex- perimentally supported miRNA:mRNA interactions. Nucleic Acids Res. 2015;43:D153-D159. https://doi.org/10.1093/ nar/gku1215
Sherman BT, Hao M, Qiu J, et al. DAVID: a web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update). Nucleic Acids Res. 2022;50(W1):W216-W221. https://doi.org/10.1093/nar/gkac194
Mohammed Z, McHale C, Kubinak JL, et al. miR-155 is a positive regulator of FcεRI-induced cyclooxygenase-2 expres- sion and cytokine production in mast cells. Front Allergy. 2022;3:835776. https://doi.org/10.3389/falgy.2022.835776
Csak T, Bala S, Lippai D, et al. MicroRNA-155 deficiency attenuates liver steatosis and fibrosis without reducing inflammation in a mouse model of steatohepatitis. PLoS One. 2015;10(6):e0129251. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0129251
Chen Y, Xu D, Yao J, et al. Inhibition of miR-155-5p exerts anti-fibrotic effects in silicotic mice by regulating me- prin α. Mol Ther Nucleic Acids. 2020;19:350-360. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2019.11.018
Lou R, Chen J, Zhou F, et al. Exosomal miRNA-155-5p from M1-polarized macrophages suppresses angiogene- sis by targeting GDF6 to interrupt diabetic wound healing. Mol Ther Nucleic Acids. 2023;34:102074. https://doi. org/10.1016/j.omtn.2023.102074
Jiang X, Shapiro DJ. The immune system and inflammation in breast cancer. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):673- 682. https://doi.org/10.1016/j.mce.2013.06.003
Ortiz-Montero P, Londoño-Vallejo A, Vernot JP. Senescence-associated IL-6 and IL-8 cytokines induce a self- and cross-reinforced senescence/inflammatory milieu strengthening tumorigenic capabilities in the MCF-7 breast cancer cell line. Cell Commun Signal. 2017;15(1):17. https://doi.org/10.1186/s12964-017-0172-3
Murray JI, West NR, Murphy LC, Watson PH. Intratumoural inflammation and endocrine resistance in breast can- cer. Endocr Relat Cancer. 2015;22(1):R51-R67. https://doi.org/10.1530/ERC-14-0096
Adair-Kirk TL, Senior RM. Fragments of extracellular matrix as mediators of inflammation. Int J Biochem Cell Biol. 2008;40(6-7):1101-1110. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2007.12.005
Kanbe N, Tanaka A, Kanbe M, et al. Human mast cells produce matrix metalloproteinase 9. Eur J Immunol. 1999;29(8):2645-2649. https://doi.org/10.1002/(SICI)1521-4141(199908)29:08<2645::AID-IMMU2645>3.0.CO;2-1
Xu L, Cai Z, Yang F, Chen M. Activation-induced upregulation of MMP9 in mast cells is a positive feedback mediator for mast cell activation. Mol Med Rep. 2017;15(4):1759-1764. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.6215
Hu G, Wang S, Cheng P. Tumor-infiltrating tryptase+ mast cells predict unfavorable clinical outcome in solid tu- mors. Int J Cancer. 2018;142(4):813-821. https://doi.org/10.1002/ijc.31099
Mangia A, Malfettone A, Rossi R, et al. Tissue remodelling in breast cancer: human mast cell tryptase as an ini- tiator of myofibroblast differentiation. Histopathology. 2011;58(7):1096-1106. https://doi.org/10.1111/j.1365- 2559.2011.03842.x
Abe M, Kurosawa M, Ishikawa O, et al. Mast cell tryptase stimulates both human dermal fibroblast prolifera- tion and type I collagen production. Clin Exp Allergy. 1998;28(12):1509-1517. https://doi.org/10.1046/j.1365- 2222.1998.00360.x
Yamamoto T, Hartmann K, Eckes B, Krieg T. Mast cells enhance contraction of three-dimensional collagen lattices by fibroblasts by cell-cell interaction: role of stem cell factor/c-kit. Immunology. 2000;99(3):435-439. https://doi. org/10.1046/j.1365-2567.2000.00973.x
Behzad H, Sharma A, Mousavizadeh R, et al. Mast cells exert pro-inflammatory effects of relevance to the patho- physiology of tendinopathy. Arthritis Res Ther. 2013;15(6):R184. https://doi.org/10.1186/ar4374
Feng TY, Azar FN, Dreger SA, et al. Reciprocal interactions between the gut microbiome and mammary tissue mast cells promote metastatic dissemination of HR+ breast tumors. Cancer Immunol Res. 2022;10(11):1309-1325. https:// doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1120
Dong X, Geng Z, Zhao Y, et al. Involvement of mast cell chymase in burn wound healing in hamsters. Exp Ther Med. 2013;5(2):643-647. https://doi.org/10.3892/etm.2012.836
Gordon JR, Galli SJ. Promotion of mouse fibroblast collagen gene expression by mast cells stimulated via the Fc ep- silon RI. Role for mast cell-derived transforming growth factor beta and tumor necrosis factor alpha. J Exp Med. 1994;180(6):2027-2037. https://doi.org/10.1084/jem.180.6.2027
E Ribeiro LSF, Dos Santos JN, Rocha CAG, Cury PR. Association between mast cells and collagen maturation in chro- nic periodontitis in humans. J Histochem Cytochem. 2018;66(6):467-475. https://doi.org/10.1369/0022155418765131
Partusch L, Michler JK, De Spiegelaere W. Collagen remodeling in equine exuberant granulation tissue characterized by picrosirius red staining 34th EAVA Congress, Abstracts, 2023. Available from: https://biblio.ugent.be/publication
/01HMGZGGXKHMXV3YJM1B4ZRDPP
Lukianova N, Zadvornyi T, Kashuba E, et al. Expression of markers of bone tissue remodeling in breast cancer and prostate cancer cells in vitro. Exp Oncol. 2022;44(1):39-46. https://doi.org/10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-44- no-1.17354
Nagasaka A, Matsue H, Matsushima H, et al. Osteopontin is produced by mast cells and affects IgE-mediated de- granulation and migration of mast cells. Eur J Immunol. 2008;38(2):489-499. https://doi.org/10.1002/eji.200737057
Tong Y, Zhou MH, Li SP, et al. MiR-155-5p attenuates vascular smooth muscle cell oxidative stress and migration via inhibiting BACH1 expression. Biomedicines. 2023;11(6):1679. https://doi.org/10.3390/biomedicines11061679
Guo P, Qiao F, Huang D, et al. MiR-155-5p plays as a "janus" in the expression of inflammatory cytokines induced by T-2 toxin. Food Chem Toxicol. 2020;140:111258. https://doi.org/10.1016/j.fct.2020.111258
Cazzanelli P, Lamoca M, Hasler J, et al. The role of miR-155-5p in inflammation and mechanical loading during intervertebral disc degeneration. Cell Commun Signal. 2024;22(1):419. https://doi.org/10.1186/s12964-024-01803-7
Kalantzakos T, Hooper K, Das S, et al. MicroRNA-155-5p targets JADE-1, promoting proliferation, migration, and in- vasion in clear cell renal cell carcinoma cells. Int J Mol Sci. 2023;24(9):7825. https://doi.org/10.3390/ijms24097825
Li Y, Zhang L, Dong Z, et al. MicroRNA-155-5p promotes tumor progression and contributes to paclitaxel resistance via TP53INP1 in human breast cancer. Pathol Res Pract. 2021;220:153405. https://doi.org/10.1016/j.prp.2021.153405
Wang X, Chen Y, Yuan W, et al. MicroRNA-155-5p is a key regulator of allergic inflammation, modulating the epi- thelial barrier by targeting PKIα. Cell Death Dis. 2019;10(12):884. https://doi.org/10.1038/s41419-019-2124-x
Wang Z, Yi T, Long M, et al. Involvement of the negative feedback of IL-33 signaling in the anti-inflammatory ef- fect of electro-acupuncture on allergic contact dermatitis via targeting microRNA-155 in mast cells. Inflammation. 2018;41(3):859-869. https://doi.org/10.1007/s10753-018-0740-8
Zhou X, Zhang J, Liu J, et al. MicroRNA miR-155-5p knockdown attenuates Angiostrongylus cantonensis-induced eosinophilic meningitis by downregulating MMP9 and TSLP proteins. Int J Parasitol. 2021;51(1):13-22. https://doi. org/10.1016/j.ijpara.2020.07.013
Bala S, Zhuang Y, Nagesh PT, et al. Therapeutic inhibition of miR-155 attenuates liver fibrosis via STAT3 signaling.
Mol Ther Nucleic Acids. 2023; 33:413-427. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.07.012
He W, Huang H, Xie Q, et al. MiR-155 knockout in fibroblasts improves cardiac remodeling by targeting tu- mor protein p53-inducible nuclear protein 1. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2016;21(4):423-435. https://doi. org/10.1177/1074248415616188
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2025 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
