ІДЕНТИФІКАЦІЯ КЛІНІЧНО­ЗНАЧУЩИХ ВАРІАНТІВ ГЕНІВ У ЗРАЗКАХ АДЕНОКАРЦИНОМИ ТОВСТОЇ КИШКИ УКРАЇНСЬКИХ ПАЦІЄНТІВ ЗА ДОПОМОГОЮ КОМПЛЕКСНОЇ ОНКОЛОГІЧНОЇ ПАНЕЛІ: ПІЛОТНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ

Автор(и)

  • Г. Геращенко Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ, Україна
  • Р. Гульковський Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ, Україна
  • Н. Мельничук Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ, Україна
  • Н. Грищенко Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ, Україна
  • Т. Марчишак Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ, Україна
  • О. Маньковська Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ, Україна
  • А. Безверхий Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ, Україна
  • І. Котуза Клінічна лікарня «Феофанія» Державного управління справами, Київ, Україна
  • Л. Роша Клінічна лікарня «Феофанія» Державного управління справами, Київ, Україна
  • А. Котуза Клінічна лікарня «Феофанія» Державного управління справами, Київ, Україна
  • З. Ткачук Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ, Україна
  • В. Кашуба Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ, Україна
  • М. Тукало Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ, Україна

DOI:

https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2024.03.221

Ключові слова:

NGS, варіанти генів, аденокарцинома товстої кишки, клінічне значення

Анотація

Метою дослідження було виявити клінічно­-значущі варіанти генів у зразках аденокарциноми товстої кишки українських пацієнтів за допомогою NGS Comprehensive Cancer Panel (CCP) для впровадження їх у зручній для клінічної практики формі. Методи. У дослідженні використано 20 зразків пацієнтів віком 60—87 років, усі з української популяції, які хворіли на рак товстої кишки різної локалізації та ступеня диференціювання. Для виявлення клінічно-­значущих варіантів генів дані секвенування CCP панелі були відфільтровані за допо­могою бази даних Franklin by Genoox. Результати. Усього виявлено 79 клінічно-­значущих варіантів генів (SNV, INDEL) у 28 з 409 генів. Найбільша кількість мутацій виявлено в трьох генах — APC, TP53 і KRAS (16, 14 і 8, відповідно); по чотири варіанти — в генах PTEN і SMAD4, по три варіанти — в генах CHEK2, ERBB2 і PIK3CA і по два варіанти — в генах AKT1, ATM, DST, IDH1 і TCF12. Для семи генів — KRAS, TP53, CHEK2, PTEN, AKT1, APC і SMAD4 — мутації виявлено більш ніж в одному зразку. Частота варіантів генів 1­2 рівня клінічної зна­чущості (Tier 1—2) становила близько 50% від усіх виявлених генетичних варіантів. Терапевтичне значення виявлено у понад 55% мутацій. Крім того, ідентифіковано 11 нових генетичних мутацій у 9 генах, зокрема G6PD, APC, DST, SINE1, SMAD2 і FLCN. Висновки. Ці дані свідчать про високий рівень клінічної ефективності підходу секвенування CCP панелі. Потрібне подальше підтвердження на більшій кількості зразків та глибший аналіз з використанням інших підходів.

Посилання

Fontana F, Anselmi M, Limonta P. Molecular mechanisms of cancer drug resistance: emerging biomarkers and promising targets to overcome tumor progression. Cancers (Basel). 2022;14(7):1614. https://doi.org/10.3390/ cancers14071614

Mansoori B, Mohammadi A, Davudian S, et al. The different mechanisms of cancer drug resistance: A brief review.

Adv Pharm Bull. 2017;7(3):339­348. https://doi.org/10.15171/apb.2017.041

Waarts MR, Stonestrom AJ, Park YC, et al. Targeting mutations in cancer. J Clin Invest. 2022;132(8):e154943. https:// doi.org/10.1172/JCI154943.

Konda P, Garinet S, Van Allen EM, et al. Genome­guided discovery of cancer therapeutic targets. Cell Rep. 2023;42(8):112978. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112978

Gammall J, Lai AG. Pan­cancer prognostic genetic mutations and clinicopathological factors associated with sur­ vival outcomes: a systematic review. NPJ Precis Oncol. 2022;6(1):27. https://doi.org/10.1038/s41698­022­00269­5

Richards S, Aziz N, Bale S, et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405­424. https://doi. org/10.1038/gim.2015.30

Carvalho NA, Santiago KM, Maia JML, et al. Prevalence and clinical implications of germline pathogenic variants in cancer predisposing genes in young patients across sarcoma subtypes. J Med Genet. 2023;61(1):61­68. https://doi. org/10.1136/jmg­2023­109269

Di Rado S, Giansante R, Cicirelli M, et al. Detection of germline mutations in a cohort of 250 relatives of muta­ tion carriers in multigene panel: impact of pathogenic variants in other genes beyond BRCA1/2. Cancers (Basel). 2023;15(24):5730. https://doi.org/10.3390/cancers15245730

Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, et al. A method and server for predicting damaging missense mutations.

Nat Methods. 2010;7(4):248­249. https://doi.org/10.1038/nmeth0410­248.

Choi Y, Sims GE, Murphy S, et al. Predicting the functional effect of amino acid substitutions and indels. PLoS One. 2012;7(10):e46688. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0046688

Schwarz JM, Cooper DN, Schuelke M, et al. MutationTaster2: mutation prediction for the deep­sequencing age.

Nat Methods. 2014;11(4):361­362. https://doi.org/10.1038/nmeth.2890

Amendola LM, Jarvik GP, Leo MC, et al. Performance of ACMG­AMP variant­interpretation guidelines among nine laboratories in the clinical sequencing exploratory research consortium. Am J Hum Genet. 2016;98(6):1067­1076. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.03.024

Nykamp K, Anderson M, Powers M, et al. Sherloc: a comprehensive refinement of the ACMG­AMP variant classifi­ cation criteria. Genet Med. 2017;19(10):1105­1117. https://doi.org/10.1038/gim.2017.37

Mandelker D, Donoghue M, Talukdar S, et al. Germline­focused analysis of tumour­only sequencing: recom­ mendations from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2019;30(8):1221­1231. https://doi. org/10.1093/annonc/mdz136

Horak P, Griffith M, Danos AM, et al. Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer (oncogenicity): Joint recommendations of Clinical Genome Resource (ClinGen), Cancer Genomics Consortium (CGC), and Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC). Genet Med. 2022;24(5):986­998. https://doi. org/10.1016/j.gim.2022.01.001

Tang J, Lam GT, Brooks RD, et al. Exploring the role of sporadic BRAF and KRAS mutations during colorectal can­ cer pathogenesis: A spotlight on the contribution of the endosome­lysosome system. Cancer Lett. 2024;585:216639. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2024.216639

Okimoto K, Hirotsu Y, Arai M, et al. Validity of pathological diagnosis for early colorectal cancer in genetic back­ ground. Cancer Med. 2023;12(7):8490­8498. https://doi.org/10.1002/cam4.5596

Zabeti Touchaei A, Vahidi S, Samadani AA. Immune landscape in APC and TP53 related tumor microenvironment in colon adenocarcinoma: A bioinformatic analysis. Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2024;14(2):154­165. https://doi. org/10.1556/1886.2024.00015

Zhang L, Shay JW. Multiple roles of APC and its therapeutic implications in colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2017;109(8):djw332. https://doi.org/10.1093/jnci/djw332

##submission.downloads##

Опубліковано

19.12.2024

Як цитувати

Геращенко , Г., Гульковський , Р., Мельничук , Н., Грищенко , Н., Марчишак , Т., Маньковська , О., … Тукало , М. (2024). ІДЕНТИФІКАЦІЯ КЛІНІЧНО­ЗНАЧУЩИХ ВАРІАНТІВ ГЕНІВ У ЗРАЗКАХ АДЕНОКАРЦИНОМИ ТОВСТОЇ КИШКИ УКРАЇНСЬКИХ ПАЦІЄНТІВ ЗА ДОПОМОГОЮ КОМПЛЕКСНОЇ ОНКОЛОГІЧНОЇ ПАНЕЛІ: ПІЛОТНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ. Експериментальна онкологія, 46(3), 221–227. https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2024.03.221

Номер

Том 46 № 3 (2024): Експериментальна онкологія

Розділ

Оригінальні внески

Ліцензія

Авторське право (c) 2024 Експериментальна онкологія

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.