ФУНКЦІОНУВАННЯ ЩІЛИННИХ КОНТАКТІВ Є СУТТЄВИМ ДЛЯ ВИЖИВАННЯ КЛІТИН ГОСТРОЇ ЛІМФОБЛАСТНОЇ ЛЕЙКЕМІЇ
DOI:
https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2024.02.110Ключові слова:
щілинні контакти, стромальні клітини, кістковий мозок, гостра лімфобластна лейкемія, карбеноксолон, метотрексатАнотація
Стан питання. Лейкемічні клітини гострої лімфобластної лейкемії фізично щільно взаємодіють з незлоякісними стромальними клітинами кісткового мозку. Раніше ми показали, що стромальні клітини є важливими для виживання лейкемічних клітин, а також, що між ними існує двоспрямований перенос внутрішньоклітин- ного матеріалу. Розуміння механізмів стромальної підтримки лейкемічних клітин може дати поштовх до розробки нових методів лікування лейкемії. Мета. В роботі перевірено гіпотезу щодо важливості формування щілинних контактів між клітинами гострої лімфобластної лейкемії та незлоякісними стромальними клітинами кісткового мозку для виживання лейкемічних клітин. Матеріали та методи. На моделі стромальних клітин кісткового мозку людини та первинної культури В-лімфобластних лейкемічних клітин методом проточної цитометрії досліджували виживаність лейкемічних клітин за їх взаємного культивування. Вивчали вплив карбеноксолону — антагоністу пептидів щілинних контактів та кількох хіміотерапевтичних засобів, що застосовуються для лікування лейкемії, включаючи метотрексат, на виживаність лейкемічних клітин. Результати. Для підтримки функціонування лейкемічних клітин потрібні живі і метаболічно активні стромальні клітини. Фізичний контакт між стромальними і лейкемічними клітинами приводить до збільшення вмісту білків щілинних контактів в лейкемічних клітинах. Інгібітор пептидів щілинних контактів карбеноксолон негативно впливає на виживання лейкемічних клітин, не впливаючи при цьому на стромальні клітини. Низькі дози карбеноксолону лише обмежено підсилюють протилейкемічну активність метотрексату. Взаємодії між ефектами карбеноксолону з одного боку та протилейкемічними препаратами вінкристином, меркаптопурином або доксорубіцином не виявлено. Висновки. Інгібування щілинних контактів зменшує виживання лейкемічних клітин гострої лімфобластної лейкемії. Розробка засобів, що впливають на щілинні контакти, може стати перспективним підходом для лікування гострої лімфобластної лейкемії.
Посилання
Usmani S, Sivagnanalingam U, Tkachenko O, et al. Support of acute lymphoblastic leukemia cells by nonmalignant bone marrow stromal cells. Oncol Lett. 2019;17(6):5039-5049. https://doi.org/10.3892/ol.2019.10188
Grosely R, Kopanic JL, Nabors S, et al. Effects of phosphorylation on the structure and backbone dynamics of the intrinsically disordered connexin43 C-terminal domain. J Biol Chem. 2013;288(34):24857-24870. https://doi. org/10.1074/jbc.M113.454389
Kim MO, Lee YJ, Han HJ. Involvement of Cx43 phosphorylation in 5'-N-ethylcarboxamide-induced migration and proliferation of mouse embryonic stem cells. J Cell Physiol. 2010;224(1):187-194. https://doi.org/10.1002/jcp.22117
Gonzalez-Nieto D, Li L, Kohler A, et al. Connexin-43 in the osteogenic BM niche regulates its cellular composition and the bidirectional traffic of hematopoietic stem cells and progenitors. Blood. 2012;119(22):5144-5154. https://doi. org/10.1182/blood-2011-07-368506
Dürig J, Rosenthal C, Halfmeyer K, et al. Intercellular communication between bone marrow stromal cells and CD34+ haematopoietic progenitor cells is mediated by connexin 43-type gap junctions. Br J Haematol. 2000;111(2):416-425. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.2000.02385.x
Rosendaal M, Krenács TT. Regulatory pathways in blood-forming tissue with particular reference to gap junctional communication. Pathol Oncol Res. 2000;6(4):243-249. https://doi.org10.1007/bf03187326
Cancelas JA, Koevoet WL, de Koning AE, et al. Connexin-43 gap junctions are involved in multiconnexin-expressing stromal support of hemopoietic progenitors and stem cells. Blood. 2000;96(2):498-505. PMID: 10887111
Rosendaal M, Green CR, Rahman A, Morgan D. Up-regulation of the connexin43+ gap junction network in haemo- poietic tissue before the growth of stem cells. J Cell Sci. 1994;107(Pt 1):29-37. https://doi.org/10.1242/jcs.107.1.29
Singh AK, Cancelas JA. Gap junctions in the bone marrow lympho-hematopoietic stem cell niche, leukemia progres- sion, and chemoresistance. Int J Mol Sci. 2020;21(3). https://doi.org/10.3390/ijms21030796
Yang S, Wen Q, Liu Y, et al. Increased expression of CX43 on stromal cells promotes leukemia apoptosis. Oncotarget. 2015;6(42):44323-44331. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6249
Zhang X, Liu Y, Si YJ, et al. Effect of Cx43 gene-modified leukemic bone marrow stromal cells on the regulation of Jurkat cell line in vitro. Leuk Res. 2012;36(2):198-204. https://doi.org/10.1016/j.leukres.2011.10.001
Mihara K, Imai C, Coustan-Smith E, et al. Development and functional characterization of human bone marrow mesenchymal cells immortalized by enforced expression of telomerase. Br J Haematol. 2003;120(5):846-849. https:// doi.org/10.1046/j.1365-2141.2003.04217.x
Rajnai H, Teleki I, Kiszner G, et al. Connexin 43 communication channels in follicular dendritic cell development and in follicular lymphomas. J Immunol Res. 2015;2015:528098. https://doi.org/10.1155/2015/528098
Tarzemany R, Jiang G, Larjava H, Hakkinen L. Expression and function of connexin 43 in human gingival wound healing and fibroblasts. PloS One. 2015;10(1):e0115524. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0115524
Moore AR, Zhou WL, Sirois CL, et al. Connexin hemichannels contribute to spontaneous electrical activity in the hu- man fetal cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(37):E3919-E3928. https://doi.org/10.1073/pnas.1405253111
Pinder RM, Brogden RN, Sawyer PR, et al. Carbenoxolone: a review of its pharmacological properties and therapeu- tic efficacy in peptic ulcer disease. Drugs. 1976;11(4):245-307. https://doi.org/10.2165/00003495-197611040-00002
Downer HD, Galloway RW, Horwich L, Parke DV. The absorption and excretion of carbenoxolone in man. J Pharm Pharmacol. 1970;22(7):479-487. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1970.tb10550.x
Kouzi F, Zibara K, Bourgeais J, et al. Disruption of gap junctions attenuates acute myeloid leukemia chemoresistance induced by bone marrow mesenchymal stromal cells. Oncogene. 2020;39(6):1198-1212. https://doi.org/10.1038/ s41388-019-1069-y
Sinyuk M, Alvarado AG, Nesmiyanov P, et al. Cx25 contributes to leukemia cell communication and chemosensiti- vity. Oncotarget. 2015;6(31):31508-31521. https://doi.org/10.18632/oncotarget.5226
Tittarelli A, Guerrero I, Tempio F, et al. Overexpression of connexin 43 reduces melanoma proliferative and meta- static capacity. Br J Cancer. 2015;113(2):259-267. https://doi.org/10.1038/bjc.2015.162
Chen Q, Boire A, Jin X, et al. Carcinoma-astrocyte gap junctions promote brain metastasis by cGAMP transfer. Na- ture. 2016;533(7604):493-498. https://doi.org/10.1038/nature18268
Uzu M, Sato H, Yamada R, Kashiba T, Shibata Y, Yamaura K, Ueno K. Effect of enhanced expression of connexin 43 on sunitinib-induced cytotoxicity in mesothelioma cells. J Pharmacol Sci. 2015;128(1):17-26. https://doi.org/10.1016/j. jphs.2015.04.002
Huang T, Zhu Y, Fang X, et al. Gap junctions sensitize cancer cells to proteasome inhibitor MG132-induced apopto- sis. Cancer Sci. 2010;101(3):713-721. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2009.01421.x
Jensen R, Glazer PM. Cell-interdependent cisplatin killing by Ku/DNA-dependent protein kinase signaling transduced through gap junctions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(16):6134-6139. https://doi.org/10.1073/pnas.0400051101
Carystinos GD, Alaoui-Jamali MA, Phipps J, et al. Upregulation of gap junctional intercellular communication and connexin 43 expression by cyclic-AMP and all-trans-retinoic acid is associated with glutathione depletion and chemosensitivity in neuroblastoma cells. Cancer Chemother Pharmacol. 2001;47(2):126-132. https://doi. org/10.1007/s002800000231
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2024 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
