МЕЛАТОНІН ПІДСИЛЮЄ АПОПТОЗ, ІНДУКОВАНИЙ ТЕМОЗОЛОМІДОМ, В КЛІТИНАХ ГЛІОБЛАСТОМИ І НЕЙРОБЛАСТОМИ
DOI:
https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2024.02.087Ключові слова:
мелатонін, гліобластома, нейробластома, темозоломідАнотація
Стан питання. Сполучення темозоломіду (TMZ) та паклітакселу (PTX) зазвичай є найчастіше застосованим режимом хіміотерапії для лікування хворих на гліобластому. Однак приблизно у половини хворих розвивається стійкість до TMZ. До того ж, застосування цих засобів супроводжується серйозними побічними ефектами. Мелатонін (MEL), багатофункціональний гормон, може бути корисним у комбінованій протипухлинній терапії, оскільки він впливає на пухлинні клітини відмінно від нормальних клітин. Мета полягала в дослідженні in vitro інгібувального ефекту MEL у сполученні з TMZ на виживаність пухлинних клітин гліобластоми і нейро-бластоми. Матеріали та методи. У дослідженні використовували пухлинні клітини ліній C6 (Rattus norvegicus) та N1E-115 (Mus musculus), а також клітини C8-D1A нормальних астроцитів мишей. Проліферацію клітин оцінювали в МТТ тесті. IC50 обраховували за допомогою пробіт-аналізу. Дві концентрації TMZ (IC50 та 1/2 IC50) застосовували для індукції цитотоксичності в досліджуваних лініях клітин, а також досліджували вплив TMZ у сполученні з PXT або MEL. Аналіз індукції апоптозу проводили методом проточної цитометрії із застосуван- ням анексину та пропідію йодиду. Експресію генів, залучених до певних сигнальних шляхів, оцінювали кількісною полімеразною ланцюговою реакцією зі зворотною транскрипцією (qRT-PCR), а експресію відповідних білків визначали вестерн-блот аналізом. Результати. За даними МТТ тесту TMZ у сполученні з MEL суттєво знижує життєздатність пухлинних клітин. За даними qRT-PCR таке сполучення приводить до підвищення експресії генів антиоксидантних ферментів (Sod1, Sod2) та генів репарації ДНК (Mlh1, Exo1, Rad18) в обох лініях пухлинних клітин. При цьому значно знижується рівень експресії Nfk 1 та Pik3cg, збільшується затримка клітин за фазами циклу, підвищується експресія p53 та проапоптотичних білків (BАХ та каспаза-3). Висновки. Сполучення MEL з низькою дозою TMZ може підвищувати індукцію апоптозу в пухлинних клітинах, що може в перспективі стати альтернативою застосування самого лише TMZ у лікуванні хворих на гліобластому.
Посилання
Tang Q, Ren L, Liu J, et al. Withaferin A triggers G2/M arrest and intrinsic apoptosis in glioblastoma cells via ATF4‐ ATF3‐CHOP axis. Cell Prolif. 2020;53(1):e12706. https://doi.org/10.1111/cpr.12706
de Souza I, Monteiro L, Guedes C, et al. High levels of NRF2 sensitize temozolomide-resistant glioblastoma cells to ferroptosis via ABCC1/MRP1 upregulation. Cell Death Dis. 2022;13(7):591. https://doi.org/10.1038/s41419-022- 05044-9
Erthal LC, Shi Y, Sweeney KJ, et al. Nanocomposite formulation for a sustained release of free drug and drug-loaded responsive nanoparticles: an approach for a local therapy of glioblastoma multiforme. Sci Rep. 2023;13(1):5094. https://doi.org/10.1038/s41598-023-32257-5
Szklener K, Rodzajewska A, Kurylo W, Mandziuk S. New therapeutic strategies based on molecularly targeted thera- py in glioblastoma – a case report and review of the literature. Curr Issues Pharmacy Med Sci. 2022;35(4):206-211. https://doi.org/10.2478/cipms-2022-0036
Li Y, Wan Y, Yu N, Zhao Y, Li M. Galangin (GLN) promotes temozolomide-induced apoptosis in glioma cells. Biol Bull. 2022;49(6):580-587. https://doi.org/10.1134/S1062359022060085
Kong Y, Feng Z, Chen A, et al. The natural flavonoid galangin elicits apoptosis, pyroptosis, and autophagy in glioblas- toma. Front Oncol. 2019;9:942. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00942
Izadi A, Sadeghi A, Jalili-Nik M, et al. Combination of alpha-lipoic acid and auraptene ınduces apoptosis and pre- vents proliferation of the human U-87 glioblastoma cells. Revista Brasileira Farmacognosia. 2023;33(6):1177-1186. https://doi.org/10.1007/s43450-023-00440-4
Cai Q, Li X, Xiong H, et al. Optical blood-brain-tumor barrier modulation expands therapeutic options for glioblas- toma treatment. Nat Commun. 2023;14(1):4934. https://doi.org/10.1038/s41467-023-40579-1
Li W, Xu X. Advances in mitophagy and mitochondrial apoptosis pathway-related drugs in glioblastoma treatment.
Front Pharmacol. 2023;14. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1211719
Feng L, Li S, Wang C, Yang J, editors. Current Status and Future Perspective on Molecular Imaging and Treatment of Neuroblastoma. Semin Nucl Med; 2023: Elsevier. https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2022.12.004
Gundem G, Levine MF, Roberts SS, et al. Clonal evolution during metastatic spread in high-risk neuroblastoma.
Nat Genet. 2023:1-12. https://doi.org/10.1038/s41588-023-01395-x
Mañas A, Aaltonen K, Andersson N, et al. Clinically relevant treatment of PDX models reveals patterns of neuroblas- toma chemoresistance. Sci Adv. 2022;8(43):eabq4617. https://doi.org/ 10.1126/sciadv.abq4617
Th nt C, Peltier A, Durand S, et al. Reversible transitions between noradrenergic and mesenchymal tumor identities defi e cell plasticity in neuroblastoma. Nat Commun. 2023;14(1):2575. https://doi.org/10.1038/s41467-023-38239-5
Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for relapsed or refractory high-risk neuroblastoma.
N Engl J Med. 2023;388(14):1284-1295. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2210859
Erdogan CS, Al Hassadi Y, Aru B, et al. Combinatorial effects of melatonin and paclitaxel differ depending on the treat- ment scheme in colorectal cancer in vitro. Life Sci. 2022;308:120927. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.120927
Graham-Gurysh EG, Murthy AB, Moore KM, et al. Synergistic drug combinations for a precision medicine approach to interstitial glioblastoma therapy. J Control Release. 2020;323:282-292. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.04.028
Sonabend AM, Gould A, Amidei C, et al. Repeated blood–brain barrier opening with an implantable ultrasound device for delivery of albumin-bound paclitaxel in patients with recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Lancet Oncol. 2023;24(5):509-522. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00112-2
Lelak K, Vohra V, Neuman MI, et al. Pediatric melatonin ıngestions—United States, 2012–2021. MMWR Morb Mor- tal Wkly Rep. 2022;71(22):725-729. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm7122a1
Minocha T, Das M, Rai V, et al. Melatonin induces apoptosis and cell cycle arrest in cervical cancer cells via inhibition of NF-κB pathway. Inflammopharmacology. 2022;30(4):1411-1429. https://doi.org/10.1007/s10787-022-00964-6
Mafi A, Rezaee M, Hedayati N, et al. Melatonin and 5-fluorouracil combination chemotherapy: opportunities and ef- ficacy in cancer therapy. Cell Commun Signaling. 2023;21(1):33. https://doi.org/10.1186/s12964-023-01047-x
Talib WH. A ketogenic diet combined with melatonin overcomes cisplatin and vincristine drug resistance in breast carcinoma syngraft. Nutrition. 2020;72:110659. https://doi.org/10.1016/j.nut.2019.110659
Chen K, Zhu P, Chen W, et al. Melatonin inhibits proliferation, migration, and invasion by inducing ROS-mediated apoptosis via suppression of the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in gallbladder cancer cells. Aging (Albany NY). 2021;13(18):22502. https://doi.org/10.18632/aging.203561
Moloudizargari M, Moradkhani F, Hekmatirad S, et al. Therapeutic targets of cancer drugs: Modulation by melato- nin. Life Sci. 2021;267:118934. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118934
Hernández-Cerón M, Chavarria V, Ríos C, et al. Melatonin in combination with albendazole or albendazole sulfoxi- de produces a synergistic cytotoxicity against malignant glioma cells through autophagy and apoptosis. Brain Sci. 2023;13(6):869. https://doi.org/10.3390/brainsci13060869
Ismail M, Yang W, Li Y, et al. Targeted liposomes for combined delivery of artesunate and temozolomide to resistant glioblastoma. Biomaterials. 2022;287:121608. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121608
Hamed AR, Yahya SM, Nabih HK. Anti-drug resistance, anti-inflammation, and anti-proliferation activities media- ted by melatonin in doxorubicin-resistant hepatocellular carcinoma: In vitro investigations. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 2023:1-12. https://doi.org/10.1007/s00210-023-02385-w
Westhoff M-A, Karpel-Massler G, Brühl O, et al. A critical evaluation of PI3K inhibition in Glioblastoma and Neu- roblastoma therapy. Molec Cell Ther. 2014;2(1):1-10. http://www.molcelltherapies.com/content/2/1/32
Tan BL, Norhaizan ME. Curcumin combination chemotherapy: The implication and efficacy in cancer. Molecules. 2019;24(14):2527. https://doi.org/10.3390/molecules24142527
McConnell DD, McGreevy JW, Williams MN, Litofsky NS. Do anti-oxidants vitamin D3, melatonin, and alpha-lipo- ic acid have synergistic effects with temozolomide on cultured glioblastoma cells? Medicines. 2018;5(2):58. https:// doi.org/10.3390/medicines5020058
Huang P, Feng L, Oldham EA, Keating MJ, Plunkett W. Superoxide dismutase as a target for the selective killing of cancer cells. Nature. 2000;407(6802):390-395. https://doi.org/10.1038/35030140
Zhou Y, Hileman EO, Plunkett W, Keating MJ, Huang P. Free radical stress in chronic lymphocytic leukemia cells and its role in cellular sensitivity to ROS-generating anticancer agents. Blood. 2003;101(10):4098-4104. https://doi. org/10.1182/blood-2002-08-2512
Proietti S, Cucina A, Minini M, Bizzarri M. Melatonin, mitochondria, and the cancer cell. Cell Molec Life Sci. 2017;74:4015-4025. https://doi.org/10.1007/s00018-017-2612-z
Li M, Wu C, Muhammad JS, et al. Melatonin sensitises shikonin-induced cancer cell death mediated by oxida- tive stress via inhibition of the SIRT3/SOD2-AKT pathway. Redox Biol. 2020;36:101632. https://doi.org/10.1016/j. redox.2020.101632
Mantovani F, Collavin L, Del Sal G. Mutant p53 as a guardian of the cancer cell. Cell Death Differ. 2019;26(2):199- 212. https://doi.org/10.1038/s41418-018-0246-9
Katiyar SK, Roy AM, Baliga MS. Silymarin induces apoptosis primarily through a p53-dependent pathway in- volving Bcl-2/Bax, cytochrome c release, and caspase activation. Mol Cancer Ther. 2005;4(2):207-216. https://doi. org/10.1158/1535-7163.207.4.2
Jakubowicz-Gil J, Langner E, Bądziul D, Wertel I, Rzeski WJTB. Apoptosis induction in human glioblastoma mul- tiforme T98G cells upon temozolomide and quercetin treatment. Tumor Biol. 2013;34(4):2367-2378. https://doi. org/10.1007/s13277-013-0785-0
Günther W, Pawlak E, Damasceno R, et al. Temozolomide induces apoptosis and senescence in glioma cells cultured as multicellular spheroids. Br J Cancer. 2003;88(3):463-469.
Sánchez DI, González‐Fernández B, Crespo I, et al. Melatonin modulates dysregulated circadian clocks in mice with diethylnitrosamine‐induced hepatocellular carcinoma. J Pineal Res. 2018;65(3):e12506. https://doi.org/10.1111/ jpi.12506
Zhou N, Wei ZX, Qi ZX. Inhibition of autophagy triggers melatonin-induced apoptosis in glioblastoma cells. BMC Neurosci. 2019;20(1):63. https://doi.org/10.1186/s12868-019-0545-1
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2024 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
