ПАТОЛОГІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ СПАДКОВИХ ВАРІАНТІВ ГЕНА CDH1/E-КАДГЕРИНУ У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
DOI:
https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2023.02.170Ключові слова:
рак молочної залози, CDH1, Е-кадгерин, одноланцюговий конформаційний поліморфізм, секвенування, варіантний аналізАнотація
Стан питання. Спадкові зміни гена-супресора пухлинного росту CDH1 (E-кадгерину) виявлено при кількох типах епітеліальних злоякісних новоутворень, таких як спадковий дифузний рак шлунка та лобулярний рак молочної залози. Е-кадгерин відіграє центральну роль у проліферації, підтримці міжклітинної адгезії, полярності та епітеліально-мезенхімальному переході. Це свідчить про необхідність аналізу впливу варіантів гена CDH1 на структуру відповідного білка для прогнозування його клінічного значення в прогресії раку молочної залози (РМЗ). Метою дослідження було оцінити вплив та зв’язок потенційно патогенних/імовірно патогенних варіантів (PV/LPV) гена CDH1 з ініціацією та прогресуванням РМЗ. Матеріали та методи. Дослідження ґрунтується на результатах обстеження та лікування 200 хворих на РМЗ. В якості контролю використовували зразки крові 50 здорових донорів. Проведено молекулярний аналіз гена CDH1, а також дослідження in silico з метою оцінки інвазивності та прогресування РМЗ, спричиненого білком Е-кадгерину. Результати. За допомогою генетичного скринінгу ідентифіковано чотири варіанти послідовності гена CDH1, які включали варіації в екзонах 7 8 10, 11 і 13. Екзон 10 характеризувався наявністю мутації сайту сплайсингу в положенні c.1337C>A що впливало на структуру білка. В екзоні 11 відзначалася вставка Т-основи в позиції 1669, що призводило до вкорочення білка порівняно з нормальним та може призводити до асоційованого із захворюванням нонсенс-осередкованого розпаду mРНК. Зауважимо, що у екзоні 13 детектувався уже відомий поліморфізм у позиції c.2076T>C. Аналіз in silico показав наявність різних варіантів послідовності гена CDH1, що свідчить про загальне порушення структури та функцій білка. Висновки. Подальший функціональний аналіз цих варіантів та їх асоціацій з РМЗ можна забезпечити шляхом збільшення розміру вибірки та досліджень in vivo з використанням мишачих моделей.
Посилання
Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660
Bilal M, Bilal M, Tabassum S, et al. Optical screening of female breast cancer from whole blood using Raman spectroscopy. Appl Spectrosc. 2017;71:1004-1013. doi: 10.1177/0003702816667516
Begum N. Breast cancer in Pakistan: A looming epidemic. J Coll Physicians Surg Pakistan. 2018;28:87-88. doi:10.29271/jcpsp.2018.02.87
Dossus L, Benusiglio PR. Lobular breast cancer: incidence and genetic and non-genetic risk factors. Breast Can cer Res. 2015;17:37. doi:10.1186/s13058-015-0546-7
Incorvaia L, Fanale D, Badalamenti G, et al. Hereditary breast and ovarian cancer in families from Southern Italy (Sicily) — prevalence and geographic distribution of pathogenic variants in BRCA1/2 genes. Cancers. 2020;12(5):1158. doi: 10.3390/cancers12051158
El Ansari FZ, Jouali F, Marchoudi N, et al. Screening of BRCA1/2 genes mutations and copy number variations in patients with high risk for hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC). BMC Cancer. 2020;20:747. doi: 10.1186/s12885-020-07250-0
Russo A, Calò V, Bruno L, et al. Is BRCA1-5083del19, identified in breast cancer patients of Sicilian origin, a Calabrian founder mutation? Breast Cancer Res Treat. 2009;113(1):67-70.doi: 10.1007/s10549-008-9906-7
Germani A, Petrucci S, De Marchis L, et al. Beyond BRCA1 and BRCA2: deleterious variants in DNA repair path- way genes in italian families with breast/ovarian and pancreatic cancers. J Clin Med. 2020;9(9):3003.doi:10.3390/ jcm9093003
Fanale D, Incorvaia L, Filorizzo C, et al. Detection of germline mutations in a cohort of 139 patients with bilateral breast cancer by multi-gene panel testing: impact of pathogenic variants in other genes beyond BRCA1/2. Can cers. 2020;12:2415. doi:10.3390/cancers12092415
Girardi A, Magnoni F, Vicini E, et al. CDH1 germline mutations in families with hereditary lobular breast cancer.
Eur J Cancer Prev. 2022;31(3):274-278. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000688
Gamble LA, Rossi A, Fasaye GA, et al. Association between hereditary lobular breast cancer due to CDH1vari- ants and gastric cancer risk. JAMA Surg. 2022;157(1):18-22. doi:10.1001/jamasurg.2021.5118
López M, Cervera-Acedo C, Santibáñez P, et al. A novel mutation in the CDH1 gene in a Spanish family with hereditary diffuse gastric cancer. Springerplus. 2016;5:1181. doi: 10.1186/s40064-016-2852-7
Corso G, Figueiredo J, De Angelis SP, et al. E-cadherin deregulation in breast cancer. J Cell Mol Med. 2020;24:5930- 5936. doi: 10.1111/jcmm.15140
Asiaf A, Ahmad ST, Aziz SA, et al. Loss of expression and aberrant methylation of the CDH1 (E-cadherin) gene in breast cancer patients from Kashmir. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15:6397-6403. doi: 10.7314/ apjcp.2014.15.15.6397
Kurian AW, Hughes E, Handorf EA, et al. Breast and ovarian cancer penetrance estimates derived from germline multiple-gene sequencing results in women. JCO Precis Oncol. 2017;1:1-12. doi: 10.1200/PO.16.00066
Bono M, Fanale D, Incorvaia L, et al. Impact of deleterious variants in other genes beyond BRCA1/2 detected in breast/ovarian and pancreatic cancer patients by NGS-based multi-gene panel testing: looking over the hedge. ESMO Open. 2021;6(4):100235. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100235
Neben CL, Zimmer AD, Stedden W, et al. Multi-gene panel testing of 23,179 individuals for hereditary cancer risk identifies pathogenic variant carriers missed by current genetic testing guidelines. J Mol Diagn. 2019;21(4):646- 657. doi: 10.1016/j.jmoldx.2019.03.001
Stjepanovic N, Moreira L, Carneiro F, et al. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guide- lines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019;30(10):1558-1571 doi: 10.1093/annonc/mdz233
Biasini M, Bienert S, Waterhouse A, et al. SWISS-MODEL: Modelling protein tertiary and quaternary structure using evolutionary information. Nucleic Acids Res. 2014;42:W252-W258. doi: 10.1093/nar/gku340
Liu S, Wang H, Zhang L, et al. Rapid detection of genetic mutations in individual breast cancer patients by next- generation DNA sequencing. Hum Genomics. 2015;9:2. doi: 10.1186/s40246-015-0024-4
Halder S, Mallick D, Mondal P, et al. Detection and significance of human epidermal growth factor receptor 2 expression in gastric adenocarcinoma. Indian J Med Paediatr Oncol. 2017;38:153-157. doi: 10.4103/ijmpo.ijm- po_159_16
Kim SA, Inamura K, Yamauchi M, et al. Loss of CDH1 (E-cadherin) expression is associated with infiltrative tumour growth and lymph node metastasis. Br J Cancer. 2016;114:199-206. doi: 10.1038/bjc.2015.347
Sunami E, Shinozaki M, Sim MS, et al. Estrogen receptor and HER2/neu status affect epigenetic differences of tumor-related genes in primary breast tumors. Breast Cancer Res. 2008;10:R46. doi: 10.1186/bcr2098
Salahshor S, Haixin L, Huo H, et al. Low frequency of E-cadherin alterations in familial breast cancer. Breast Cancer Res. 2001;3:199-207. doi: 10.1186/bcr295
Jakubowska A, Ławniczak M, Wojnarska B, et al. CDH1 gene mutations do not contribute in hereditary diffuse gastric cancer in Poland. Fam Cancer. 2010;9(4):605-608. doi.org/10.1007/s10689-010-9381-2
Heck JW, Cheung SK, Hampton RY. Cytoplasmic protein quality control degradation mediated by parallel ac- tions of the E3 ubiquitin ligases Ubr1 and San1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:1106-1111. doi: 10.1073/ pnas.0910591107
Melo S, Figueiredo J, Fernandes MS, et al. Predicting the functional impact of CDH1 missense mutations in hereditary diffuse gastric cancer. Int J Mol Sci. 2017;18:2687. doi: 10.3390/ijms18122687
Shenoy S. CDH1 (E-cadherin) mutation and gastric cancer: Genetics, molecular mechanisms and guidelines for management. Cancer Manag Res. 2019;11:10477-10486. doi.org/10.2147/CMAR.S208818. doi: 10.2147/CMAR. S208818
Zylberberg HM, Sultan K, Rubin S. Hereditary diffuse gastric cancer: One family’s story. World J Clin Cases. 2018;6:1-5. doi: 10.12998/wjcc.v6.i1.1
Submitted: November 11, 2021
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2023 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
