КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ СЕКВЕНУВАННЯ ГЕНА BRCA1 ТА ТЕСТУВАННЯ МЕТИЛЮВАННЯ ЙОГО ПРОМОТОРА В СТРАТЕГІЇ ПОШУКУ ТЕРАПЕВТИЧНИХ ЦІЛЕЙ У ЛІКУВАННІ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
DOI:
https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2023.02.161Ключові слова:
рак молочної залози, BRCA1, BRCA2, 5382insC, секвенування, гіперметилюванняАнотація
На сьогоднішній день існує великий інтерес до генетичного тестування BRCA1 та BRCA, викликаний тим, що для пацієнток із раком молочної залози (РМЗ) з патогенними варіантами цих генів, окрім впроваджених протоколів лікування, передбачається і застосування PARp-інгібіторів. Тому метою даної роботи стала молекулярно-генетична характеристика структури гена BRCA1 у пацієнток з РМЗ та відсутніми прогеніторними гермінативними мутаціями з урахуванням стану метилування промоторної ділянки. Матеріали та методи: В дослідженні приймало участь 210 пацієнток з уперше діагностованим РМЗ. У периферійній крові пацієнток визначали найбільш поширені гермінативні патогенні варіанти генів BRCA1 (185delAG, 5382insC, 4153delA, T300G) та BRCA2 (6174delT). Серед пацієнток, у яких не було виявлено прогеніторних патологічних варіантів генів BRCA1 та BRCA2 та які мали онкологічно обтяжений сімейний анамнез, було рандомно обрано підгрупу із 14 пацієнток. Для них проведено секвенування гена BRCA1 у зразках периферійної крові за Сенгером та визначення гіперметилування промоторної ділянки гена BRCA1. Результати: В загальній групі пацієнток визначено наступні мутації гена BRCA1: 5382insC – 8.6%, 4153delA – 0.5%, T300G – 0.5%. Аналіз гена BRCA1 методом сиквенсу за Сенгером дозволив виявити 11 варіантів гена BRCA1 у 10 з 14 пацієнток з РМЗ — усі вони, згідно з наявними на сьогодні даними, визначені як “доброякісні” та такі, що не мають клінічної значущості. Частота виявлення гіперметилювання промоторної ділянки гена BRCA1 у рандомно обраній групі пацієнток становила 14,3%. Висновки: Отримані результати вказують на те, що в пацієнток з РМЗ в периферичній крові слід проводити не тільки визначення поширених мутацій, але й статус метилювання промоторної ділянки гена BRCA1. Повногеномне секвенування гена BRCA1 може стати останнім етапом у визначенні генетичної характеристики пацієнтів з РМЗ, яка здійснюється для оптимізації лікування та покращення виживання, у зв’язку з більшою поширеністю прогеніторних мутацій та гіперметилування промотору BRCA1.
Посилання
Chen J, Bae E, Zhang L, et al. Penetrance of breast and ovarian cancer in women who carry a BRCA1/2 mutation and do not use risk-reducing salpingo-oophorectomy: an updated meta-analysis. JNCI Cancer Spectr. 2020;4(4): pkaa029. doi:10.1093/jncics/pkaa029
Vietri MT, Molinari AM, Caliendo G, et al. Double heterozygosity in the BRCA1 and BRCA2 genes in Italian fam- ily. Clin Chem Lab Med. 2013;51(12):2319-2324. doi:10.1515/cclm-2013-0263
Vietri MT, Caliendo G, D’Elia G, et al. Five Italian families with two mutations in BRCA genes. Genes (Basel). 2020;11(12):1451. doi:10.3390/genes11121451
Pujol P, Barberis M, Beer P, et al. Clinical practice guidelines for BRCA1 and BRCA2 genetic testing. Eur J Cancer. 2021;146:30-47. doi:10.1016/j.ejca.2020.12.023
Ragupathi A, Singh M, Perez AM, et al. Targeting the BRCA1/2 deficient cancer with PARP inhibitors: Clinical outcomes and mechanistic insights. Front Cell Dev Biol. 2023;11:1133472. doi:10.3389/fcell.2023.1133472
Akin Duman T, Ozturk FN. Frequency and distribution of BRCA1/BRCA2 large genomic rearrangements in Turkish population with breast cancer. J Hum Genet. 2023;68(7):485-490. doi:10.1038/s10038-023-01140-6
Lobanova O, Medvedieva N, Fishchuk L, et al. Methylation of promoter region of BRCA1 gene versus pathogenic variants of gene: risk factor or clinical marker of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2022;196(3):505-515. doi:10.1007/s10549-022-06774-2
Al-Moghrabi N, Al-Showimi M, Al-Yousef N, et al. Methylation of BRCA1 and MGMT genes in white blood cells are transmitted from mothers to daughters. Clin Epigenetics. 2018;10(1):99. doi:10.1186/s13148-018-0529-5
Lobanova OE, Rossokha ZI, Medvedieva NL, et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 genes promoter hyper- methylation in breast cancer tissue. Exp Oncol. 2021;43(1):56-60. doi:10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-43- no-1.15703
Tiller JM, Cousens NE, Kaur R, et al. Population-based BRCA1/2 testing programmes are highly acceptable in the Jewish community: results of the JeneScreen Study. J Med Genet. 2023;60(3):265-273. doi:10.1136/jmed- genet-2022-108519
Papi L, Putignano AL, Congregati C, et al. Founder mutations account for the majority of BRCA1-attributable hereditary breast/ovarian cancer cases in a population from Tuscany, Central Italy. Breast Cancer Res Treat. 2009;117(3):497-504. doi:10.1007/s10549-008-0190-3
Møller P, Heimdal K, Apold J, et al. Genetic epidemiology of BRCA1 mutations in Norway. Eur J Cancer. 2001;37(18):2428-2434. doi:10.1016/s0959-8049(01)00299-4
Paliychuk OV, Polishchuk LZ, Rossokha ZI, et al. Molecular-genetic models for prognosis of development of tumors of reproductive system in women with family history of cancer. Exp Oncol. 2018;40(1):59-67.
El Khachibi M, Diakite B, Hamzi K, et al. Screening of exon 11 of BRCA1 gene using the high resolution melting approach for diagnosis in Moroccan breast cancer patients. BMC Cancer. 2015;15:81. doi:10.1186/ s12885-015-1040-4
Ruiz de Garibay G, Fernandez-Garcia I, Mazoyer S, et al. Altered regulation of BRCA1 exon 11 splicing is as- sociated with breast cancer risk in carriers of BRCA1 pathogenic variants. Hum Mutat. 2021;42(11):1488-1502. doi:10.1002/humu.2427
Dobrovic A, Simpfendorfer D. Methylation of the BRCA1 gene in sporadic breast cancer. Cancer Res. 1997;57(16):3347-3350.
Li Q, Wei W, Jiang YI, et al. Promoter methylation and expression changes of BRCA1 in cancerous tissues of patients with sporadic breast cancer. Oncol Lett. 2015;9(4):1807-1813. doi:10.3892/ol.2015.2908
Grindedal EM, Heramb C, Karsrud I, et al. Current guidelines for BRCA testing of breast cancer patients are insufficient to detect all mutation carriers. BMC Cancer. 2017;17:438. doi:10.1186/s12885-017-3422-2
Poh W, Dilley RL, Moliterno AR, et al. BRCA1 Promoter methylation is linked to defective homologous recombi- nation repair and elevated miR-155 to disrupt myeloid differentiation in myeloid malignancies. Clin Cancer Res. 2019;25(8):2513-2522. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0179
Christmann M, Kaina B. Epigenetic regulation of DNA repair genes and implications for tumor therapy. Mutat Res Rev Mutat Res. 2019;780:15-28. doi:10.1016/j.mrrev.2017.10.001
Vos S, Moelans CB, van Diest PJ. BRCA promoter methylation in sporadic versus BRCA germline mutation- related breast cancers. Breast Cancer Res. 2017;19(1):64. doi:10.1186/s13058-017-0856-z
Submitted: February 02, 2023
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2023 Експериментальна онкологія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
