ХІМІОРЕЗИСТЕНТНІСТЬ, ПОВ’ЯЗАНА З АДАПТАЦІЄЮ ДО ГІПОКСІЇ КЛІТИН МЕЗОТЕЛІОМИ В ПУХЛИННИХ СФЕРОЇДАХ

Анотація

Стан питання: Гіпоксія є ключовим фактором, який впливає на індукцію та підтримку пулу пухлинних стовбурових клітин (ПСК), що в результаті забезпечує резистентність до терапії. Тривимірні (3D) сфероїдні моделі демонструють неоднорідність гіпоксичних ділянок, що відтворюють ситуацію in vivo в пухлинах. Використовуючи отримані 3D-сфероїд-моделі, нами проведено дослідження впливу гіпоксії на чутливість сфероїдів злоякісної мезотеліоми плеври до хіміотерапевтичних препаратів. Матеріали та методи: Пухлинні сфероїди, одержані з клітин Meso-1 (типова клітинна лінія ЗМП людини), які мають високу здатність до утворення сфероїдів. Для індукування стану гіпоксії було використано гіпоксичну камеру з регулюванням рівнів O2 і CO2. Життєздатність клітин оцінювали тестуванням з WST-8. Експресію досліджуваних маркерів на рівні мРНК і білка проводили із застосуванням полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі та Western-блот-аналізу. Результати: Встановлено достовірно вищі показники маркерів ПСК (CD26, CD44 і ABCG2) на рівні мРНК та маркерів адаптації до гіпоксії (ABCG2, ALDH1A1 і HIFs) у клітинах сфероїдів порівняно з аналогічними показниками у моношаровій моделі (2D). Як наслідок, клітини сфероїдів є менш чутливими до дії перметрекседу і топотекану порівняно з клітинами в моношарі, що вказує на вищий потенціал для адаптації до гіпоксії. Продемонстровано підвищення резистентності до обох хіміотерапевтичних агентів у клітинах сфероїдів в умовах гіпоксії порівняно з клітинами, які культивувалися за умов нормоксії. Висновки: Отримані результати свідчать, що адаптація до гіпоксії клітин ЗМП в сфероїдах може посилити їх хіміо­резистентність.